Protocolo de ciclo natural/reforzado con progesterona para la preparación del endometrio para la transferencia de embriones congelados/descongelados

Ciclo natural/protocolo fortificado con progesterona para la preparación del endometrio para la transferencia de embriones congelados/descongelados Tipo de estudio: Estudio piloto descriptivo de un nuevo protocolo para la preparación del endometrio para la transferencia de embriones congelados/descongelados Introducción: En el proceso de fecundación in vitro (FIV), los embriones se frecuentemente criopreservados para futuros intentos de concepción. Para que estos embriones echen raíces en el útero, el revestimiento endometrial debe hacerse "receptivo" a la implantación del embrión.

Durante el ciclo reproductivo natural, este proceso tiene lugar en dos etapas. Durante la fase proliferativa del endometrio, que tiene lugar durante los primeros 14 días de un ciclo de 28 días, el folículo en crecimiento produce estradiol, por lo que el delgado endometrio que queda después del ciclo menstrual prolifera hasta un ancho de entre 7 y 14 mm en promedio, alcanza una apariencia trifásica en la ecografía y adquiere receptores para la progesterona. Después de la ovulación, el folículo ovárico se transforma en un cuerpo lúteo que produce progesterona. En esta etapa, la exposición a la progesterona transforma el endometrio en uno receptivo a la implantación del embrión. Hay un nivel mínimo de progesterona y un tiempo mínimo de exposición que son necesarios para transformar el endometrio en uno receptivo, mientras que la exposición prolongada a la progesterona hace que el endometrio sea hostil a la implantación. Los límites de esta zona horaria se conocen como la ventana de implantación. Se desconoce la duración de esta ventana.

Hay dos estrategias para devolver embriones congelados/descongelados al útero en mujeres con ciclos menstruales regulares.

1. El ciclo natural: En nuestras instalaciones los embriones se criopreservan 48-72 horas después de la fecundación. En el protocolo del ciclo natural, las mujeres son monitoreadas para los niveles de estradiol, progesterona y LH en la sangre y el grosor del endometrio y el desarrollo del folículo. Los embriones descongelados se transfieren al útero 48-72 horas después de la supuesta ovulación y la subida de progesterona.
2. Protocolo de reemplazo hormonal: La paciente recibe beta estradiol 2 mg tres veces al día (Estrofem - Novo Nordisk) desde el primer día del ciclo menstrual. Esto impide el desarrollo del folículo autóctono por un lado, pero es suficiente para preparar el endometrio. Cuando el endometrio tiene un grosor de al menos 7 mm, se administran óvulos vaginales de progesterona 100 mg tres veces al día (Endometrin - Lapidot) durante 48 horas, después de lo cual se transfieren los embriones. Si el endometrio no alcanza los 7 mm, se agrega estrógeno adicional. Dado que no hay cuerpo lúteo en este protocolo, se deben administrar suplementos de estradiol y progesterona hasta que la placenta produzca estas hormonas en cantidades suficientes. Mantenemos el soporte hormonal hasta las 11.6 semanas de gestación en los ciclos donde se logra el embarazo.

La ventaja del ciclo natural es que no hay necesidad de tomar hormonas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, aunque la suplementación con progesterona no es necesaria para el protocolo de ciclo natural, muchas unidades de FIV agregan soporte de progesterona después de la transferencia de embriones. Un estudio reciente demostró que agregar progesterona al ciclo natural aumentó la tasa de nacidos vivos (Bjuresten et al. 2011). Los pacientes fueron monitoreados desde el día 10 al 14 para el desarrollo folicular, después de lo cual se proporcionaron kits urinarios domiciliarios diarios para detectar el aumento de LH. Tres días después de la detección del pico de LH, se transfirieron los embriones descongelados y las pacientes del grupo de estudio comenzaron a tomar progesterona vaginal.

Las desventajas del ciclo natural es que la unidad de FIV debe estar preparada para realizar una transferencia de embriones todos los días de la semana, incluidos los días en que la unidad está cerrada, de acuerdo con el día de la ovulación. Retrasar la transferencia de embriones al horario de trabajo de la unidad puede hacer que la transferencia de embriones se realice fuera de la ventana de implantación del endometrio.

En el protocolo de reemplazo hormonal el médico determina el día que la paciente inicia la suplementación con progesterona, por lo que se puede programar el día de la transferencia embrionaria de acuerdo a la carga de trabajo de las unidades. Además, no es necesario realizar análisis de sangre durante el seguimiento del paciente. El monitoreo de ultrasonido generalmente se puede limitar a dos o tres visitas. El protocolo de reemplazo hormonal es el protocolo de elección en nuestra unidad.

Razón fundamental:

La ovulación no es esencial para la implantación del embrión en el revestimiento endometrial como se demuestra en el protocolo de reemplazo hormonal. En el protocolo propuesto, el folículo en desarrollo estimula el crecimiento del endometrio y se inicia la progesterona una vez que el crecimiento del endometrio alcanza al menos 7 mm y se ha establecido el folículo dominante, independientemente de cuándo ocurra la ovulación. La transferencia de embriones se realiza 48 horas después de comenzar la progesterona. Al desvincular el protocolo del día de la ovulación se consigue un mayor margen de maniobra a la hora de elegir el día de la transferencia embrionaria.

Objetivos:

Este es un estudio piloto de un protocolo novedoso para la preparación del endometrio para la transferencia de embriones congelados/descongelados en el que no se administran estrógenos durante la fase proliferativa y se administra progesterona a través de óvulos vaginales únicamente de acuerdo con el grosor del endometrio, sin tener en cuenta el día de la ovulación. El resultado primario es la tasa de embarazo bioquímico. Los resultados secundarios incluyen la tasa de embarazo clínico y la tasa de embarazo en curso.

Intervención: Proponemos un protocolo de preparación endometrial para transferencia de embriones congelados/descongelados que combina las ventajas de ambos protocolos. Los pacientes no reciben estradiol y, por lo tanto, no se suprime la producción de folículos ováricos. La suplementación con progesterona comienza una vez que el endometrio mide al menos 7 mm, se demuestra un folículo en TVS y aún no se ha producido la ovulación. El día de la TE se programa de acuerdo a los días hábiles de la unidad y se inician los óvulos de progesterona 48 horas antes de la transferencia embrionaria programada. Para garantizar la sincronización entre el endometrio y los embriones, la transferencia de embriones de 48 horas se transferirá 48 horas después de la terapia con progesterona. Esto no es diferente de nuestra práctica actual.

Al igual que el protocolo del ciclo natural, permitimos que se produzca la ovulación, pero no dependemos del día de la ovulación para dictarnos el día de la transferencia del embrión, siempre que comencemos la suplementación con progesterona antes o al mismo tiempo que el aumento natural de progesterona que acompaña a la ovulación. La dosis de suplementos de progesterona es idéntica al protocolo estándar, de modo que incluso si se suprime la ovulación, el soporte luteal es adecuado.

En este protocolo no hay necesidad de estudios diarios de sangre y ultrasonido. Para la mayoría de los pacientes, una visita alrededor del día 10-13 probablemente sea suficiente para programar la transferencia de embriones. La suplementación con progesterona puede ser menos intensiva y la suplementación con estrógeno innecesaria.

Reclutamiento:

El reclutamiento para el estudio estará a cargo de los investigadores, todos ellos especialistas senior en obstetricia y ginecología de la unidad de FIV. Las pacientes a reclutar son aquellas mujeres que disponen de embriones criopreservados en nuestra unidad y que solicitan un ciclo de reposición de embriones congelados descongelados. No se realizará ningún reclutamiento fuera de la unidad, no se incluirá transferencia de embriones congelados de otras unidades y por tanto no será necesaria publicidad.

Criterios de inclusión:

1. Mujeres menores de 39 años en el momento de la criopreservación
2. Ciclos menstruales regulares de mínimo 26 días y máximo 32 días.
3. Mujeres con no más de 3 transferencias de embriones previas fallidas
4. Pacientes con embriones criopreservados 48 horas después de la recogida del óvulo Criterios de exclusión y retiro

1. Mujeres con malformaciones uterinas conocidas o miomas importantes 2. Mujeres con niveles elevados de progesterona de al menos 1,5 ng/mL durante más de 72 horas antes de que se pueda realizar la transferencia de embriones 3. Mujeres con sospecha de patología endometrial según ciclos de tratamiento previos es decir, "endometrio delgado", pólipos, adherencias 4. Mujeres cuyos embriones no sobrevivieron al proceso de descongelación, es decir, no hay embriones disponibles para transferir después de la descongelación 5. Mujeres sin desarrollo folicular

Protocolo:

Se tomará una muestra de sangre para estradiol, progesterona y LH los días 10 - 14 de un ciclo de 28 días, así como un estudio TVS del grosor del endometrio y los folículos ováricos. El día de la primera visita se puede ajustar según la duración del ciclo.

Con base en estas pruebas, el médico determinará si existe una formación activa de folículos antes de la ovulación. La evidencia de formación activa de folículos incluye un folículo claro de al menos 12 mm y estradiol de al menos 80 pg/ml. Si el endometrio es de al menos 7 mm, se programará TE. Si el endometrio mide menos de 7 mm, se invitará a la paciente a una segunda visita 1-3 días después.

Si hay evidencia de que ya ha tenido lugar la ovulación, como un nivel de progesterona superior a 1,5 ng/ml y evidencia ecográfica de un cuerpo lúteo, entonces se cancelará el ciclo.

Si no hay evidencia de actividad folicular en la primera visita después de la menstruación; es decir, estradiol por debajo de 80 pg/ml y sin folículo demostrado en la ecografía, se retirará al paciente del estudio.

Los supositorios de progesterona (Endometrin), 100 mg 3 veces al día comenzarán 48 horas antes de la transferencia de embriones programada hasta el día de la prueba de embarazo 14 días después. Todas las transferencias de embriones se realizarán bajo guía de ultrasonido abdominal. En el momento del embrión registraremos el tamaño del folículo principal y si tiene atributos de cuerpo lúteo.

Una vez que se confirme el embarazo, se continuará con el apoyo de progesterona hasta las 11,6 semanas tres veces al día. Se realizarán muestras de sangre y estudios ecográficos según sea necesario hasta la transferencia del embrión. La HCG, la progesterona y el estradiol se medirán 14 días después de la transferencia del embrión y 16-17 días después si se detecta un embarazo. Se realizará una ecografía a las 5-6 semanas para confirmar la presencia de un saco gestacional ya las 6-7 semanas para confirmar un latido cardíaco. Los datos se recopilarán hasta la interrupción del embarazo o el parto.

Tamaño de la muestra:

La tasa de embarazo bioquímico para FET en nuestra unidad para pacientes de este grupo de edad es del 24%.

Un tamaño de muestra de 40 pacientes proporcionará una precisión del 13 % para la tasa de embarazo. El reclutamiento terminará después de que 40 pacientes hayan completado el protocolo hasta la etapa de transferencia de embriones. Se reclutarán hasta 75 mujeres para asegurar que 40 pacientes completen el protocolo. El criterio principal de valoración es la tasa bioquímica de embarazo. Los criterios de valoración secundarios incluyen la tasa de implantación y la tasa de embarazo clínico. Con fines de comparación, se analizará una cohorte de pacientes que no están en el estudio y que se someten a la preparación de reemplazo hormonal tradicional.

Todos los datos de los pacientes serán confidenciales por todos los investigadores. Los archivos de investigación de los pacientes se mantendrán en un armario cerrado con llave en la unidad de FIV. Los nombres y números de identificación de los pacientes serán reemplazados por códigos de pacientes en la base de datos antes de enviarlos para el análisis estadístico.