D-cicloserina para la prevención de recaídas después de la administración intravenosa de ketamina en la depresión resistente al tratamiento

Fondo MDD es una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo [5]. Una proporción sustancial de pacientes no logra una remisión adecuada a pesar de múltiples ensayos con antidepresivos y estrategias de potenciación. TRD se define como una respuesta insuficiente a al menos dos ensayos antidepresivos adecuados. Muchos de estos pacientes son derivados a tratamiento somático; p.ej. terapia electroconvulsiva (ECT), estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) y estimulación del nervio vagal (VNS), todos los cuales pueden causar efectos secundarios y no siempre son eficaces.

La ketamina se ha utilizado de forma segura durante décadas para la inducción y el mantenimiento de la anestesia y, más recientemente, para el dolor crónico. La ketamina es un antagonista no competitivo de alta afinidad del receptor de glutamato tipo NMDA, con efectos adicionales sobre los receptores de dopamina y opioides μ. Durante la última década, se han publicado 4 metaanálisis que resumen más de 22 ensayos controlados, que muestran el efecto rápido e impresionante de la ketamina en pacientes con TRD [6-8]. Estos ensayos muestran que una sola dosis subanestésica de ketamina IV lenta (0,5 mg/kg) durante 40 minutos mejora drásticamente los síntomas depresivos. En todos los estudios, se mantuvo una respuesta antidepresiva clínicamente significativa durante un máximo de 72 horas en aproximadamente la mitad de los pacientes; solo una minoría había recaído dentro de las dos primeras semanas posteriores a la infusión de ketamina [9, 10]. aan het Rot et al. [11] mostró que las infusiones IV repetidas de ketamina prolongan la duración de la mejoría.

La D-cicloserina (seromicina) es un antibiótico de amplio espectro, en uso durante más de treinta años en el tratamiento de la tuberculosis, DCS funciona como un agonista parcial en el sitio de glicina NMDA-R, con efectos agonistas que predominan a dosis bajas y efectos antagonistas a dosis altas. dosis. Se han implementado dosis bajas de DCS, como 50-500 mg/d en pacientes con ansiedad para mejorar la memoria y el aprendizaje. Se han informado efectos antidepresivos beneficiosos cuando se usaron dosis más altas (500-1000 mg/día) [3]. Los regímenes de DCS en pacientes con TRD sugieren que las dosis altas de DCS pueden ser beneficiosas en el tratamiento del MDD. Sin embargo, un estudio anterior que utilizó una dosis más baja (250 mg/d) no mostró una diferencia significativa con respecto al placebo [3]. Los efectos antidepresivos de DCS parecen derivar de su capacidad para inhibir la función NMDA-R, de manera similar a la ketamina. Un estudio reciente demostró un efecto beneficioso de DCS después de la infusión de ketamina en pacientes con depresión bipolar [12]. Debido a la potencial neurotoxicidad de la ketamina en administración prolongada. Otros antagonistas de NMDA deben seguir a la infusión de ketamina [13]. Por lo tanto, pensamos que la administración de DCS posterior a la ketamina reducirá considerablemente la recaída en pacientes con TRD en comparación con el placebo.

Diseño del estudio

1. Los pacientes recibirán 6 infusiones de ketamina en un período de 3 semanas.

   La ketamina intravenosa será administrada por un anestesiólogo senior y bajo la supervisión de un psiquiatra senior, lo que garantiza la seguridad del paciente. Creemos que la infusión subanestésica de ketamina será más segura y causará menos efectos secundarios que la TEC. El procedimiento se explicará en detalle a cada paciente y se obtendrá el consentimiento por escrito.

   Después de una evaluación psiquiátrica y médica por parte de un psiquiatra senior y un anestesiólogo senior, los pacientes recibirán una infusión de ketamina añadida a su terapia antidepresiva. Se administrará a los pacientes una infusión lenta de ketamina de 0,5 mg/kg durante 40 minutos. Los pacientes serán monitoreados por personal experimentado que incluye un anestesiólogo senior y una enfermera, así como un psiquiatra que estará disponible cerca. A todos los pacientes se les controlará continuamente la frecuencia cardíaca y el ritmo y la saturación de oxígeno, y se medirá la presión arterial a intervalos de 10 minutos. La variabilidad de la frecuencia cardíaca se medirá y analizará después del tratamiento con ketamina. Las mediciones se realizarán durante la infusión de ketamina al inicio del estudio, después de 3 y 6 tratamientos. Los síntomas depresivos se medirán utilizando la escala de depresión de Montgomery Asberg (MADRS). Además, la Escala de gravedad clínica global (CGI-S) y la Mejora clínica global (CGI-I) se realizarán 2 horas después del tratamiento. En muchos casos, los pacientes con depresión también padecen alexitimia: identificación inadecuada de las emociones. La alexitimia se medirá al inicio después de 3 y 6 tratamientos. La infusión de ketamina se detendrá en casos de un aumento del 20 % o más en la presión arterial o en la frecuencia cardíaca por encima de los valores basales y/o un estado disociativo agudo.

   Los pacientes serán dados de alta a sus hogares al menos tres horas después del final de la infusión. Debido al efecto potencial de la ketamina, cada paciente deberá ser acompañado hacia y desde el hospital por un familiar o un amigo.

2. Para los pacientes que cumplan con los criterios de respuesta (MADRS≥25%) después de 6 infusiones de ketamina, se suspenderá la administración de ketamina (semanas 1-3: días 1-21) y los pacientes comenzarán a recibir DCS o placebo titulado lentamente hasta 1000 mg/d durante las próximas 8 semanas [2] de la siguiente manera:

   1. Semana 4: Días 22-24 - 250 mg/d, una pastilla por día Evaluación del bienestar y evaluación de efectos adversos antes de la elevación del fármaco.
   2. Desde la mitad de la semana 4 hasta el final de la semana 6: Días 25-42 - 500 mg/d, dos pastillas por día
   3. Semana 7: Día 43-49 - 750 mg/d, tres pastillas por día
   4. Semanas 8-11: Días 50-77 - 1000 mg/d cuatro pastillas por día
3. Se prescribirá piridoxina 200-300 mg/d para todos los pacientes al comienzo del estudio.
4. Los pacientes que no mejoraron después de 6 tratamientos con ketamina serán eliminados del estudio.