Nivolumab más radioterapia en melanoma avanzado (NIRVANA)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
2. Hombres y mujeres, ≥ 18 años
3. Melanoma en estadio III (no resecable) o estadio IV confirmado histológicamente. Se aceptará melanoma primario desconocido.
4. Enfermedad medible por TC según los criterios RECIST 1.1
5. Indicación de radioterapia
6. El paciente NO DEBE recibir tratamiento para su melanoma en estadio III (irresecable) o estadio IV
7. Se autoriza el tratamiento previo con INTERFERÓN en adyuvancia.
8. El estado de BRAF debe estar determinado, pero el paciente será elegible independientemente del estado (podrían incluirse pacientes con BRAF de tipo salvaje y con mutación BRAF V600 positiva)
9. Se debe proporcionar una biopsia de núcleo, escisión o sacabocados reciente previa al tratamiento para determinar el estado de PD-L1 antes de comenzar el tratamiento y para análisis exploratorios de biomarcadores. La biopsia debe ser de un sitio no resecable o metastásico, y el sujeto no debe haber tenido una terapia sistémica intermedia entre el momento de la biopsia y el comienzo de la inclusión.
10. El paciente debe dar su consentimiento para permitir la adquisición de material existente fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) ("archivo") (bloque o un mínimo de 10 portaobjetos sin teñir) si está disponible, para la realización de estudios correlativos
11. Los sujetos deben dar su consentimiento para permitir la adquisición de muestras de sangre: una durante la semana anterior a la primera inyección de nivolumab; el segundo 15 días +- 2 días después de la primera inyección de nivolumab; la tercera entre 15 y 30 días después de la primera sesión de radioterapia y la cuarta en la recaída, para la realización de estudios correlativos,
12. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1
13. Dentro de las últimas 2 semanas previas al día 1 del estudio, los siguientes parámetros de laboratorio, que deben estar dentro de los rangos especificados:
14. Sujetos afiliados a un sistema de seguridad social adecuado Nota: Se incluirán pacientes independientemente del nivel de LDH.

Criterio de exclusión:

1. El paciente requiere tratamiento crónico concomitante con corticosteroides sistémicos o cualquier otro agente inmunosupresor 7 días antes de la inclusión.
2. Paciente con metástasis cerebral(es), sintomática(s) o no,
3. Melanoma ocular o mucoso (se aceptará melanoma primario desconocido),
4. El paciente tiene problemas médicos graves concurrentes, no relacionados con la neoplasia maligna, que limitarían significativamente el cumplimiento total del estudio o expondrían al paciente a un riesgo inaceptable como, entre otros: Insuficiencia cardíaca (III o IV según la clasificación de la NYHA), Insuficiencia renal , infección en curso,
5. Los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma, cáncer de vejiga in situ, cáncer gástrico o de colon, cáncer/displasia cervical o carcinoma de mama in situ) están excluidos a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes del ingreso al estudio y no se requiere o se anticipa que se requerirá terapia adicional durante el período de estudio,
6. Enfermedades infecciosas no controladas: requiere pruebas negativas para sospecha clínica de VIH, virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC). Si los resultados positivos no son indicativos de una verdadera infección activa o crónica, el sujeto puede ingresar al estudio luego de una discusión y acuerdo entre el investigador y el monitor médico.
7. Enfermedad autoinmune activa: los sujetos con antecedentes documentados de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los sujetos con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico , vasculitis autoinmune [por ejemplo, Granulomatosis de Wegener]); Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
8. Los sujetos con neuropatía motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, Síndrome de Guillain Barré) están excluidos de este estudio,
9. Tratamiento previo con quimioterapia, un antagonista de CTLA-4 o PD-1/PD-L1, incluido el tratamiento adyuvante para inmunoterapia,
10. El paciente tiene trastornos psiquiátricos o adictivos que pueden comprometer su capacidad para dar su consentimiento informado o para cumplir con los procedimientos del ensayo,
11. Falta de disponibilidad para evaluaciones de seguimiento clínico,
12. Mujeres embarazadas o lactantes (se realizará una prueba de embarazo en sangre) y se utilizará un método anticonceptivo eficaz durante todo el tratamiento para mujeres en edad fértil,
13. Participación en otro protocolo de ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la inscripción,
14. Personas protegidas por un régimen jurídico (tutela, tutela),
15. Pacientes vulnerables, pacientes detenidos