Interacciones gen-virus implicadas en la diabetes tipo 1 (GENEVIR)

La diabetes tipo 1 (T1D) es el trastorno endocrino más común en los niños. En Francia, la prevalencia de DT1 se estima en 12,2 por 100 000. La incidencia mundial de DT1 aumentó rápidamente en las últimas décadas, alrededor del 3% por año. La DT1 es causada por la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas, lo que lleva a la hiperglucemia. Recientemente, la DT1 se asoció con una pérdida importante en la esperanza de vida en comparación con la población general. Hasta la fecha, la etiología precisa del inicio de la DT1 y los mecanismos involucrados en la DT1 siguen siendo desconocidos y no existe un tratamiento preventivo de la DT1.

Ahora se admite que la DT1 resulta de un efecto combinado de genes, factores ambientales e interacciones entre genes y medio ambiente. Se han reportado varios factores genéticos asociados a la DT1, siendo los más importantes los genes de clase II del antígeno leucocitario humano. Los estudios de asociación del genoma completo sugirieron más de 50 DT1 con otro locus de susceptibilidad, pero confiriendo individualmente un riesgo modesto de desarrollar DT1. Los estudios longitudinales demostraron que solo una pequeña fracción de sujetos genéticamente predispuestos desarrollan DT1 y todos estos factores genéticos no pueden explicar el aumento en la prevalencia de DT1 en la segunda mitad del siglo XX, lo que sugiere la implicación de factores ambientales.

La literatura ha acumulado mucha evidencia sobre el papel de los enterovirus en la DT1. Varios estudios retrospectivos, prospectivos, post-mortem en humanos, así como estudios en animales, sugieren fuertemente la contribución de los enterovirus humanos a la patogenia de la DT1. Es probable que los enterovirus desempeñen un papel doble en la DT1, algunos enterovirus se asocian con un mayor riesgo de DT1 y otros con un efecto protector. Curiosamente, varios locus de susceptibilidad a la DT1 están implicados en la respuesta antiviral. Los enfoques epidemiológicos y genéticos han llevado a nuevos conocimientos sobre la causalidad de la DT1, pero aún falta una explicación colectiva.

El proyecto tiene como objetivo (1) demostrar el efecto de la interacción gen-enterovirus en el inicio de la DT1 y (2) caracterizar el efecto "precipitante" del enterovirus en la DT1 mediante un estudio de seguimiento de sujetos de alto riesgo de DT1 (parientes no afectados de primer grado con autoanticuerpos contra los antígenos de los islotes).

Una originalidad estructural de este proyecto es realizar un estudio familiar de la interacción gen-enterovirus en DT1 utilizando métodos innovadores y robustos. Este proyecto se llevará a cabo en estrecha colaboración entre nuestra unidad INSERM, la red interregional de diabetología pediátrica, biobancos etiquetados (CBC Biotec de Hospices Civils de Lyon y CRB-LRB del hospital Lariboisière de París), el Centre National de Référence des Enterovirus en Lyon y el Centre National de Génotypage en Evry.

Los investigadores primero realizarán un estudio piloto de 3 años (2016-2019), basado en una muestra de 250 familias nucleares determinadas a través de un probando pediátrico con diabetes tipo 1 en cuatro centros. Las familias se determinarán durante la hospitalización del probando en el momento del diagnóstico de DT1. El estudio se extenderá luego a toda la red interregional de diabetología pediátrica.

Esta investigación es una oportunidad única para explorar más a fondo la implicación de los enterovirus y sus interacciones con los factores genéticos involucrados en la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 y tiene como objetivo centrarse en sujetos con diabetes tipo 1 de alto riesgo. Este proyecto innovador abre la puerta al desarrollo de la terapia preventiva para la DT1.