Variabilidad de las definiciones de los puntos finales de supervivencia y las propiedades sustitutas del sistema operativo en los ensayos de sarcoma: un metanálisis (DATECAN-2)

Antecedentes: en los ensayos clínicos aleatorizados de cáncer de fase III, el criterio de evaluación validado y más objetivamente definido es la supervivencia general (SG). El progreso terapéutico, que en determinados contextos ha reducido significativamente la mortalidad global, el desarrollo de nuevos tipos de tratamientos citostáticos (frente a los tratamientos citotóxicos), el contexto actual de ensayos estratégicos y la multiplicación de líneas de tratamiento han hecho necesaria la creación de nuevas criterios de evaluación que miden la eficacia del tratamiento de forma más rápida y precisa: por ejemplo, supervivencia libre de progresión en el tratamiento de segunda línea, duración del control local y tiempo hasta el fracaso del tratamiento. Estos tipos de criterios de valoración sustitutos se utilizan comúnmente en los ensayos de fase II, pero se utilizan cada vez más para reemplazar la supervivencia global en los ensayos de fase III. Su desarrollo está fuertemente influenciado por la necesidad de reducir la duración, el coste y el número de pacientes de los ensayos clínicos.

Sin embargo, aunque estos criterios de valoración de supervivencia se utilizan con frecuencia, a menudo están mal definidos y, cuando lo están, la definición puede variar entre los ensayos. La falta de definiciones estandarizadas constituye una clara limitación para su uso como criterios de valoración primarios. Además, esta variabilidad de definiciones puede tener un impacto importante en los resultados de los ensayos al afectar el poder y la estimación.

El proyecto DATECAN-1 en curso tiene como objetivo proporcionar pautas para las definiciones de criterios de valoración de supervivencia en ensayos de cáncer (beca 2009-2011 de la Liga Francesa contra el Cáncer). Las recomendaciones estandarizadas estarán disponibles para los criterios de valoración de supervivencia comúnmente utilizados para varios sitios de cáncer, incluidos páncreas, sarcomas y GIST (tumores del estroma gastrointestinal), mama, estómago.

Objetivos: Siguiendo estas pautas, cabe preguntarse ¿qué tan sensibles son estas definiciones? O de manera similar, ¿cómo impactan las definiciones de los criterios de valoración de supervivencia en las conclusiones de los ensayos clínicos? El objetivo del estudio DATECAN-2 es evaluar el impacto de las definiciones de los criterios de valoración de supervivencia, tal como se definen en las directrices de consenso, en los resultados y conclusiones de los ensayos. El segundo objetivo es estudiar las propiedades sustitutas de SG de estos criterios de valoración de supervivencia.

Métodos: La evaluación del impacto de la variabilidad de las definiciones de criterios de valoración de supervivencia en los resultados de los ensayos clínicos se evaluará utilizando datos individuales de conjuntos de datos recopilados en el contexto de ensayos clínicos publicados (académicos), así como conjuntos de datos simulados.

Después de la aprobación de los patrocinadores, los datos se analizarán utilizando varias definiciones de criterios de valoración, incluida (i) la definición proporcionada en la publicación y (ii) la definición proporcionada por las directrices. Identificaremos qué criterio de valoración de supervivencia, según lo definido por las directrices, se informó en la publicación. A continuación, se simularán conjuntos de datos realistas que imitan los datos que podrían observarse en ensayos de cáncer aleatorios. Generaremos conjuntos de datos con proporciones variables de eventos (número de muertes, progresión, etc.) según los criterios de valoración de supervivencia de interés. Los criterios de valoración de supervivencia se compararán entre los brazos de tratamiento utilizando la definición proporcionada por las directrices y en función de varios escenarios (diferentes proporciones de eventos, duración del seguimiento, etc.).

Usando datos de conjuntos de datos publicados, evaluaremos los puntos finales de supervivencia en términos de candidatos sustitutos para OS. Se propondrá una jerarquía de los criterios de valoración de supervivencia según sus propiedades sustitutas en función de dos criterios: la clasificación de Fleming y el valor R2 para suplentes validados. Según el número de ensayos clínicos, se empleará el método de ensayo único o ensayo múltiple. La metodología de ensayo único se basa en los criterios de Prentice y la proporción del efecto del tratamiento (PTE) de Freedman explicada por el sustituto. En el caso de múltiples ensayos, y cuando sea factible realizar un metanálisis de ensayos clínicos, también se explorará la subrogación de criterios de valoración candidatos para la SG mediante una regresión lineal ponderada, que estima conjuntamente el nivel de asociación entre los criterios de valoración y la asociación a nivel de ensayo (R²) entre los efectos del tratamiento en el sustituto candidato y el criterio de valoración final. En función de estos resultados (R² y PTE), los criterios de valoración de supervivencia se clasificarán según sus capacidades sustitutas para OS.

Resultados esperados: El análisis de la sensibilidad de los resultados de los ensayos clínicos a las definiciones de los criterios de valoración de supervivencia y las propiedades de la subrogación son características clave al diseñar y realizar ensayos clínicos. Con base en nuestros resultados, podremos anticipar el impacto esperado de las definiciones sobre el tamaño del efecto, el tamaño de la muestra y el poder. Podremos estimar estos parámetros con mayor precisión y, por lo tanto, proporcionar estimaciones más eficientes. De manera similar, nuestra evaluación de las propiedades sustitutas de los criterios de valoración de supervivencia debería ayudarnos a seleccionar el mejor marcador suplente para la SG y, por lo tanto, limitar los sesgos. En general, al producir resultados menos sesgados y diseños más eficientes, nuestro proyecto debería tener un papel importante en el diseño y la realización de futuros ensayos aleatorios.