Decitabina y talazoparib en AML no tratada y R/R AML (1565GCC)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de LMA basado en los criterios de la OMS de 2008. La AML puede ser de novo, después de un trastorno hematológico previo, incluido el SMD o la neoplasia mieloproliferativa con cromosoma Filadelfia negativo, y/o relacionada con la terapia.
2. FASES 1 Y 2: Pacientes con AML que recayó después de la terapia de primera línea o es refractaria a ella, con o sin terapia adicional posterior, y que actualmente se consideran no aptos para la quimioterapia citotóxica o es poco probable que respondan a ella.
3. FASE 2 ÚNICAMENTE: Pacientes sin tratamiento previo para la AML que se consideran no aptos para la quimioterapia citotóxica en virtud del estado funcional, las comorbilidades, la edad avanzada y/o la baja probabilidad de respuesta según las características de la enfermedad, o que rechazan la quimioterapia de inducción citotóxica.
4. Los pacientes que se han sometido a un trasplante autólogo de células madre (autoSCT) son elegibles siempre que hayan pasado ≥ 4 semanas desde la infusión de células madre.
5. Los pacientes que se han sometido a un SCT alogénico (aloSCT) son elegibles si tienen ≥ 60 días desde la infusión de células madre, no tienen evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) > Grado 1 y están ≥ 2 semanas fuera de toda terapia inmunosupresora.
6. La quimioterapia citotóxica previa debe haberse completado al menos 3 semanas y la radioterapia al menos 2 semanas antes del Día 1 de tratamiento en el estudio, y todos los eventos adversos (excluyendo la alopecia) debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes deben haberse recuperado a < Grado 1. Se espera que los pacientes con neoplasias malignas hematológicas presenten anomalías hematológicas al ingresar al estudio. Las anomalías hematológicas que se cree que están relacionadas principalmente con la leucemia no se consideran toxicidades (AE) y no es necesario que se resuelvan a < Grado 1.
7. Se permite la administración previa de un inhibidor de la ADN metil transferasa (azacitidina, decitabina o guadecitabina) para la AML o para antecedentes de SMD si este ensayo clínico se considera la mejor opción de tratamiento, pero la azacitidina, la decitabina o la guadecitabina deben haberse suspendido al menos 3 semanas antes de la Día 1 de tratamiento en el estudio.
8. Todos los agentes biológicos, incluidos los factores de crecimiento hematopoyéticos, deben haberse interrumpido al menos 1 semana antes del Día 1 de tratamiento en el estudio.
9. Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de decitabina o talazoparib en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
10. Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).
11. Esperanza de vida mayor a 2 meses.

12. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales a menos que se piense que se debe a hemólisis o al síndrome de Gilbert;
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad;
    • Creatinina dentro de los límites institucionales normales;

    O

    • Depuración de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

13. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa, y las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados.

    La decitabina ha sido asignada a la categoría D de embarazo por la FDA. Las mujeres embarazadas no deben tomar decitabina y las mujeres deben dejar de tomar decitabina inmediatamente e informar a su médico si quedan embarazadas durante el tratamiento. Se espera que la decitabina produzca efectos reproductivos adversos y puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios preclínicos en ratones y ratas, la decitabina fue teratogénica, fetotóxica y embriotóxica.

    No se han realizado estudios en animales preñados para evaluar el efecto de talazoparib en el embarazo.

    Debido a que se sabe que la decitabina es teratogénica y se desconocen los efectos de talazoparib en el feto humano en desarrollo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar de inmediato al médico tratante. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de decitabina y talazoparib.

    No se sabe si la decitabina se excreta en la leche humana. De manera similar, no se han realizado estudios en animales lactantes para evaluar el efecto de talazoparib y, por lo tanto, no se sabe si talazoparib se excreta en la leche humana. Por lo tanto, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con decitabina y talazoparib.

14. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con leucemia promielocítica aguda.
2. Pacientes con leucemia activa del sistema nervioso central o que requieran quimioterapia intratecal de mantenimiento.
3. Pacientes que reciben quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concurrentes para la AML.
4. Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación.
5. Hiperleucocitosis con >50 000 blastos/μl. La hidroxiurea para el control del conteo de blastos está permitida antes de comenzar el tratamiento, pero debe suspenderse antes de comenzar el tratamiento en el estudio. Los pacientes serán retirados del estudio si se producen > 50 000 blastos/μl o reaparecen > 14 días después de comenzar el tratamiento en el estudio.
6. Infección activa no controlada. Los pacientes con infección controlada con antibióticos son elegibles.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, a juicio del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
8. Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
9. Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o radioterapia dentro de las 2 semanas por antecedentes de malignidad antes de ingresar al estudio, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
10. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la decitabina o talazoparib.

11. Infección por VIH conocida.

    Los pacientes con VIH tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de la médula. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.

12. Tratamiento previo con talazoparib.