Efectos fisiológicos del topiramato sobre la cognición

Antecedentes:

Los efectos secundarios cognitivos de los fármacos antiepilépticos (FAE) son componentes importantes de la tolerabilidad del tratamiento, aunque los mecanismos fisiológicos asociados con sus efectos cognitivos son poco conocidos. El EEG cuantitativo y otras medidas neurofisiológicas son indicadores sensibles de los efectos del DEA central y, en los DEA más antiguos, con una ralentización compatible con una encefalopatía difusa, tienden a covariar con el rendimiento neuropsicológico. Los cambios en el EEG son generalmente más sensibles que las pruebas neuropsicológicas a los AED y se han demostrado para oxcarbazepina, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina y levetiracetam.

La evidencia reciente demuestra que los efectos cognitivos de estos agentes no pueden explicarse simplemente por la reducción difusa de la excitabilidad neuronal. Los FAE más antiguos se asocian con un efecto cognitivo generalizado de leve a moderado, como una disminución de la velocidad psicomotora, que también se acompaña de patrones de EEG encefalopáticos que incluyen un aumento de la potencia del EEG espectral en las bandas de frecuencia más bajas. Varios de los DEA más nuevos no han demostrado este patrón. Algunos de estos tienen efectos cognitivos reducidos; sin embargo, uno de los nuevos AED, el topiramato (TPM), que tampoco posee este patrón encefalopático de EEG, en realidad produce mayores déficits cognitivos que muchos AED más antiguos.

Aunque los FAE más nuevos tienden a tener un perfil cognitivo más favorable, el TPM, que está indicado para la epilepsia generalizada parcial o primaria, así como para la profilaxis de la migraña, se prescribe cada vez más para una amplia gama de trastornos neuropsiquiátricos, incluido el trastorno bipolar, la pérdida de peso e incluso los trastornos alimentarios. a pesar de conllevar un alto riesgo de deterioro neuropsicológico con un efecto destacado en la fluidez verbal. Aunque el efecto de TPM en la fluidez verbal puede reflejar una interrupción más generalizada de la función del lóbulo frontal, algunos también han interpretado que el efecto de TPM en la fluidez verbal refleja un efecto más general en el lenguaje. El TPM tiene múltiples mecanismos de acción, incluida la modificación de los potenciales de acción dependientes de Na+ o Ca2+, la mejora de los receptores mediados por ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la inhibición de la conductancia mediada por kainato en los receptores de glutamato del alfa-amino-3-hidroxi-5. -ácido metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA)/tipo kainato. Además, el TPM es un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CA) II y, aunque las funciones de la CA en el sistema nervioso central (SNC) no están bien establecidas, al menos algunas isoenzimas de CA (CA II) tienen concentraciones elevadas en el cerebro humano en los oligodendrocitos. y mielina. Debido a que TPM es único en el sentido de que sus efectos neuropsicológicos no van acompañados de componentes EEG espectrales cuantitativos, una reducción generalizada en la excitación neuronal es insuficiente para explicar el perfil neuropsicológico de TPM. Por lo tanto, los investigadores están investigando si los mecanismos fisiológicos subyacentes al efecto cognitivo negativo de TPM se reflejan en patrones alterados de conectividad EEG neuronal después de una dosis única.

El efecto inhibitorio de TPM sobre la anhidrasa carbónica sugiere que su mecanismo de deterioro cognitivo puede estar relacionado con la disfunción de la sustancia blanca que altera la conectividad neuronal. Si es cierto, entonces los efectos de TPM deberían ser mayores en la fluidez generativa que en la decisión semántica debido a la interrupción de la conectividad del sistema intencional del lóbulo frontal y el cíngulo anterior con otras regiones del cerebro. El procesamiento semántico-conceptual con decisión semántica no debería verse afectado. Sin embargo, TPM tiene múltiples mecanismos que pueden contribuir a sus efectos cognitivos. Si está presente un efecto de "lóbulo frontal" generalizado, entonces deberían estar presentes efectos TPM similares para las activaciones de la memoria de trabajo. EEG brinda la oportunidad de explorar cambios diferenciales en la conectividad funcional asociada con los DEA en función de la tarea.

Además, TPM parece tener un efecto significativo y selectivo en la búsqueda de palabras y la fluidez verbal en una minoría de pacientes que no se manifiesta con otros AED. Como Goldstein et al señalan en su revisión reciente, este tipo de heterogeneidad de respuesta puede explicarse en parte por los genes involucrados tanto en el metabolismo como en la respuesta central a TPM.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los efectos fisiológicos de TPM en la cognición se manifiestan a nivel de la red funcional, y se espera la mayor reducción en la conectividad durante la fluidez verbal. El objetivo principal de este proyecto es caracterizar los efectos de TPM en la memoria de trabajo y la fluidez verbal durante el registro de EEG cuantitativo en voluntarios sanos. Este estudio proporcionará datos piloto para 1) demostrar la viabilidad de este enfoque para examinar los efectos fisiológicos de los DEA en relación con la función del lenguaje, y 2) realizar cálculos formales de estimación de potencia en apoyo de un estudio de conectividad a más largo plazo utilizando técnicas de modelado estocástico que incluyen Métricas de potencia, coherencia y causalidad de Granger para analizar los efectos del DEA en el EEG cuantitativo.

El principal objetivo de investigación de este proyecto es establecer la relación de una dosis única de TPM en el EEG cognitivo cuantitativo para investigar los mecanismos fisiológicos que subyacen a los efectos cognitivos de los AED. Los investigadores examinarán la conectividad de la red neuronal y las posibles relaciones farmacocinéticas con las respuestas fisiológicas individuales.

Objetivo Específico 1a. Determinar el cambio en la conectividad EEG funcional después de una dosis única de TPM en comparación con el placebo durante una tarea de memoria de trabajo.

El objetivo de investigación secundario de este proyecto es recopilar datos preliminares sobre la genética del metabolismo de TPM y las influencias genéticas en los cambios inducidos por TPM en la fluidez verbal y la memoria de trabajo.

Objetivo Específico 2. Investigar la asociación entre el genotipo y los cambios en la fluidez verbal y la memoria de trabajo como resultado de tomar una sola dosis de 100 mg de TPM frente a un placebo.

Diseño: Este es un estudio cruzado doble, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para investigar el efecto fisiológico de una dosis única de TPM (100 mg) o placebo sobre la cognición y la memoria de trabajo. Los sujetos se someterán a un registro de EEG cognitivo, pruebas neuropsicológicas y extracciones de sangre.

Consentimiento informado:

La naturaleza del estudio de investigación y los posibles riesgos se explicarán a cada sujeto potencial. Se informará a los sujetos de que su atención médica no depende de su participación. Uno de los coinvestigadores obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada sujeto.

Descripción general del diseño:

En los días de estudio, las materias serán dirigidas inicialmente a la Universidad de Florida (UF)

Laboratorio de Neuroinformática en el Departamento de Ingeniería Biomédica de la Familia J. Crayton Pruitt:

• Después de firmar el consentimiento informado, los sujetos serán asignados aleatoriamente a una secuencia de tratamiento del estudio. Todos los medicamentos serán comprados por la Farmacia UF. Se les pedirá a los sujetos que se abstengan de bebidas alcohólicas o medicamentos de venta libre durante al menos 48 horas antes de la prueba, aunque se les permitirá consumir bebidas con cafeína el día de su evaluación si eso es parte de su rutina matutina estándar.
• Después de solicitar su consentimiento para el estudio, se tomará un breve historial demográfico, médico y de medicamentos en la primera visita para garantizar que los sujetos no estén tomando actualmente ningún medicamento que pueda interactuar con cualquiera de los TPM.
• Se registrarán los signos vitales.
• Al sujeto se le colocarán electrodos de EEG. En la segunda y tercera visita, se consumirá la medicación del estudio justo antes de la colocación de los electrodos.
• Después de completar la sesión de registro de EEG (aprox. 2,5 horas), se retirarán los electrodos, se extraerá sangre para determinar las concentraciones séricas (se tomará una muestra genética en este momento en la primera visita ÚNICAMENTE después de obtener un consentimiento por separado).
• Luego, se le dará al sujeto un pequeño refrigerio, después de lo cual un evaluador ciego administrará una breve evaluación neuropsicológica (~ 20 minutos).

Este mismo procedimiento se repetirá con al menos una semana de diferencia hasta obtener todas las condiciones de estudio. Todas las pruebas se realizarán aproximadamente a la misma hora del día. Los sujetos deberán organizar el transporte a casa cada día después de la finalización de los experimentos.

TAREA DE REGISTRO DE EEG Y MEMORIA DE TRABAJO La parte de EEG de este proyecto se llevará a cabo en el Laboratorio de Neuroinformática en el Departamento de Ingeniería Biomédica de la Familia J. Crayton Pruitt en la Universidad de Florida. Los sujetos estarán cómodamente sentados dentro de una cabina con protección acústica y eléctrica diseñada para reducir el ruido ambiental y la actividad de 60 Hz. Se colocarán 128 pequeños electrodos en el cuero cabelludo de los sujetos de investigación usando una gorra de electrodos de spandex. Se utilizan procedimientos estándar para reducir la resistencia eléctrica en cada sitio de registro mediante la inyección de una pequeña cantidad de gel conductor en cada portaelectrodos de la tapa. El cuero cabelludo en cada sitio de electrodo se frotará ligeramente antes de inyectar el gel. Además, se utilizarán siete electrodos adicionales de tipo plano, (a) dos para cada lado lateral de ambos ojos, (b) dos para la parte superior e inferior del ojo izquierdo, (c) dos para la derecha detrás de cada oreja y (d) uno para uno de los brazos dependiendo de la orientación de la mano del sujeto.

Luego, el sujeto se sienta en una silla de madera no metálica frente a una pantalla de computadora dentro de la cámara protegida electromagnética y acústicamente ubicada en el laboratorio. El sujeto debe memorizar diferentes conjuntos de números (máximo de cinco dígitos diferentes) que aparecerán en la pantalla. Unos segundos después aparecerá una sonda (un número de un dígito) en la pantalla y el sujeto deberá responder lo más rápido posible presionando un botón para indicar si el número pertenece al conjunto.

El paradigma de una hora consta de cuatro bloques de 15 minutos. El bloque de práctica se dará antes de que se dé el tiempo de descanso real de uno y un minuto entre los bloques. Los investigadores pueden comunicarse con el sujeto mirando el sistema de circuito cerrado de televisión (CCTV) desde el exterior o hablando a través del sistema de radio alámbrico durante la tarea.

BATERÍA DE NEUROPSICOLOGÍA Se utilizará una batería de pruebas neuropsicológicas que incluye medidas de nuestro protocolo AED cognitivo, así como medidas adicionales específicas del idioma: Prueba de asociación de palabras orales controladas (COWA), que evalúa la capacidad de generar palabras que comienzan con una letra específica del alfabeto; Fluidez de verbos de acción, en la que el sujeto enumera tantos verbos de acción (correr, trepar) como pueda en un minuto; Categoría Fluidez, en la que el sujeto enumera tantos nombres (es decir, de animales, prendas de vestir, etc.) como pueda en un minuto; Cambio de categoría, donde el sujeto cambia entre el recuerdo de nombres de dos categorías diferentes, es decir, entre frutas y muebles; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), que ofrece una breve evaluación del aprendizaje verbal y la memoria (reconocimiento y recuerdo) para personas de 16 años o más. Es una tarea de aprendizaje de lista de palabras; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), una prueba de velocidad grafomotora y psicomotora. Las pruebas psicológicas adicionales que se administrarán incluyen la prueba de nombres de Boston, la prueba de fluidez de verbos de acción y la tarea de descripción de imágenes del examen de diagnóstico de afasia de Boston (PictA) en la que se le pide al sujeto que describa un dibujo a lápiz esquemático en blanco y negro de una escena que contiene varios tipos de estímulos de elicitación. (