Un estudio piloto de rango de dosis para la administración intracerebroventricular (ICV) de valproato en sujetos con convulsiones temporales

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene entre 18 y 65 años.
2. El sujeto no tiene coagulopatía, distorsión anatómica ventricular o peso cerebral anormalmente bajo o pérdida significativa de volumen, etc. y está aprobado para someterse a cirugía.
3. El sujeto tuvo el inicio de la epilepsia después de los 5 años, tuvo un desarrollo cerebral normal hasta los 5 años y tiene un coeficiente intelectual de escala completa> 70 mediante pruebas o evaluación funcional.
4. El sujeto tiene un volumen cerebral que no se observa que sea anormalmente pequeño debido a la atrofia, ya sea por la lectura del radiólogo en la resonancia magnética o por la revisión de la resonancia magnética por parte de los médicos tratantes (el neurocirujano).
5. El sujeto ha tenido epilepsia confirmada durante un mínimo de 1 año, con diagnóstico de convulsiones focales con inicio en el lóbulo temporal, con o sin convulsiones secundariamente generalizadas, según lo definido por la Clasificación de Convulsiones Epilépticas de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) (1981).
6. En opinión del investigador, el sujeto tiene convulsiones incapacitantes. La discapacidad se refiere a convulsiones que son lo suficientemente graves como para causar lesiones o afectar significativamente la capacidad funcional en dominios que incluyen el empleo, la educación psicosocial y la movilidad.
7. El sujeto ha tenido una tomografía computarizada o una resonancia magnética del cerebro para descartar lesiones estructurales progresivas.
8. El sujeto ha tenido un EEG o video EEG o monitoreo invasivo en los últimos 3 años consistente con convulsiones parciales (un EEG interictal normal es consistente con convulsiones parciales)
9. El sujeto ha fallado previamente en al menos 3 DEA en uso único o combinado.
10. El sujeto está tomando medicamentos AED actualmente aprobados (pero no está tomando valproato o divalproex sódico) y ha estado en un régimen de dosificación estable durante 1 mes antes de la selección.
11. El sujeto ha completado todas las investigaciones necesarias para satisfacer el PI de que es probable que las terapias no invasivas no tengan un éxito satisfactorio.
12. Durante los 3 meses anteriores al consentimiento informado, un promedio de cuatro o más convulsiones focales clínicamente significativas de inicio en el lóbulo temporal, con o sin generalización secundaria, por mes. Solo se deben contar las convulsiones con manifestaciones objetivamente visibles. El sujeto no debe tener un período de más de 30 días en los 3 meses anteriores a la inscripción con menos de 2 convulsiones. Se prefieren las convulsiones de origen hipocampal si el origen de las convulsiones se conoce o se determina a partir de imágenes y la localización de las convulsiones.
13. El sujeto tiene convulsiones que son eventos estereotípicos distintos que pueden ser contados de manera confiable, en opinión del investigador, por el sujeto o el cuidador.
14. El sujeto tiene capacidad auditiva, visual y física adecuada para realizar evaluaciones, con o sin ayudas correctivas, incluido el mantenimiento de un diario de convulsiones y medicación durante el seguimiento del estudio.
15. El sujeto comprende los procedimientos del estudio y ha proporcionado voluntariamente un consentimiento informado firmado de acuerdo con los requisitos reglamentarios institucionales y locales.
16. Médicamente refractario por más de un año.
17. Debe saber leer y escribir en inglés o en el idioma nativo del país de inscripción en el estudio para completar las pruebas neuropsicológicas.
18. Se puede esperar razonablemente que el sujeto lleve un diario de convulsiones solo o con la ayuda de una persona competente.
19. Las mujeres en edad fértil deben estar usando un método anticonceptivo médicamente aceptado y tener un resultado cualitativo negativo en la prueba de embarazo de la hormona de crecimiento coriónico humano β (HCG-β) de una muestra de orina o sangre recolectada en la selección.

El potencial no fértil se define como cualquier mujer posmenopáusica desde el último año o que se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o que esté esterilizada quirúrgicamente.

Las formas médicamente aceptadas de control de la natalidad incluyen:

1. Dispositivo intrauterino colocado durante al menos 3 meses
2. Métodos de barrera adecuados (p. ej., diafragma y espuma), o un anticonceptivo oral en combinación con otro método (p. ej., crema espermicida). Un anticonceptivo oral solo no se considera adecuado para este estudio.

Si está tomando FAE inductores hepáticos que podrían disminuir los niveles de hormonas séricas (fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, zonisamida, rufinamida, lacosamida), entonces un anticonceptivo oral debe tener una dosis mínima equivalente a 50 µg diarios de etinilestradiol.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene alguna enfermedad neurológica significativa distinta de la epilepsia.
2. El sujeto tiene antecedentes, dentro de los 12 meses anteriores a la selección, de convulsiones repetitivas que no se pueden contar.
3. El sujeto tiene pseudoconvulsiones o convulsiones secundarias al uso de drogas ilícitas o alcohol, neoplasia, infección activa del SNC, enfermedad desmielinizante, enfermedad neurológica degenerativa, enfermedad progresiva del sistema nervioso central o enfermedad metabólica.
4. El sujeto ha sido diagnosticado con convulsiones motoras parciales, principalmente generalizadas o ha sido diagnosticado con convulsiones psicógenas o no epilépticas en el año anterior.
5. El sujeto ha tenido un estado epiléptico refractario a las benzodiazepinas y la fenitoína en el año anterior a la selección.
6. El sujeto actualmente está tomando medicación neuroléptica para el control de la conducta.
7. El sujeto está tomando dosis programadas de benzodiazepinas o ha requerido, en los 3 meses anteriores a la selección, el uso de benzodiazepinas más de 4 veces al mes para controlar las convulsiones. Un uso se define como tomar hasta 3 dosis en un período de 24 horas.
8. Al sujeto se le implanta actualmente un dispositivo DBS o RNS activado que se utiliza para el tratamiento de una afección neurológica o psiquiátrica.
9. El sujeto tiene VNS y los parámetros de estimulación de VNS no son estables. Estable se definirá de tal manera que los parámetros de estimulación hayan cambiado en los últimos 4 meses o que el paciente/persona designada pueda informar "golpe magnético" durante el mismo período de tiempo.
10. El sujeto está tomando actualmente ácido valproico oral o divalproato de sodio.
11. El sujeto tiene convulsiones motoras refractarias.
12. El sujeto ha tenido más de 10 convulsiones en un día o más de 300 convulsiones en un mes en el último año.
13. El sujeto tiene alergia conocida al ácido valproico, divalproex sódico, Epilim o Depacon.
14. El sujeto tiene depresión inestable que está siendo tratado con más de 1 medicamento antidepresivo, o tiene evidencia actual o antecedentes en los últimos 2 años de los criterios DSM-IV para cualquier trastorno psiquiátrico mayor, incluida psicosis, depresión mayor, trastorno bipolar e intento de suicidio previo. dentro de cinco años. También quedan excluidos los sujetos con antecedentes de psicosis postictal o psicosis o depresión secundaria a un FAE discontinuado.
15. El sujeto ha tenido abuso de alcohol o sustancias en los últimos 5 años.
16. El sujeto tiene diabetes tipo I o tipo II no controlada, hipercoagulabilidad. Los diabéticos controlados durante más de 12 meses, como lo demuestra una HbA1C <8 %, pueden incluirse en el estudio según la evaluación de los investigadores.
17. El sujeto tiene antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva, edema periférico clínicamente significativo o anemia con un hematocrito <30%.
18. El sujeto tiene pruebas de función hepática aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) en la selección ≥ 3 veces el límite superior de lo normal, o insuficiencia o enfermedad renal clínicamente significativa.
19. El sujeto tiene un recuento de plaquetas elevado (trombocitosis clínicamente significativa) o disminuido (< 175/μl). Los sujetos no deben tomar aspirina ni medicamentos antiinflamatorios no esteroideos dentro de la semana anterior y la semana posterior a la implantación del catéter y la bomba.
20. El sujeto tiene un tiempo de protrombina o INR anormal (> 14 segundos) o un tiempo de tromboplastina parcial (> 50 segundos).
21. El sujeto tiene, después de 3 minutos en posición supina, presión arterial sistólica < 90 o > 180 o pulso fuera del rango de 50-100 latidos por minuto.
22. El sujeto ha tenido cáncer en los 3 años anteriores a la selección, con la excepción de carcinomas de células escamosas y basales de la piel, y carcinoma in situ de mama o cuello uterino.
23. El sujeto recibe anticoagulantes crónicos o, en opinión del investigador, no es un candidato adecuado para la cirugía craneal por cualquier motivo.
24. El sujeto tiene infección por VIH conocida o enfermedad priónica conocida o sospechada.
25. El sujeto tiene alergias conocidas a medicamentos o excipientes.
26. El sujeto está amamantando.
27. En opinión del investigador, el sujeto tiene una condición médica clínicamente significativa o inestable (incluido el abuso de alcohol y/o drogas) o una enfermedad progresiva del SNC.