Ensayo de dosis aumentada de BGB324 en cáncer de pulmón de células no pequeñas previamente tratado.

Criterios de inclusión:

Un paciente es elegible para el estudio si se cumplen los siguientes criterios:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito para participar en este estudio de investigación
2. CPCNP avanzado confirmado histológica o citológicamente (estadio 4, según el manual de estadificación del American Joint Committee on Cancer [AJCC])
3. Hasta tres líneas de terapia previas, de las cuales una debe haber sido una terapia doble a base de platino y no más de dos fueron quimioterapia citotóxica.
4. Recurrencia o progresión radiográfica de la enfermedad durante o después de la última línea de quimioterapia
5. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR conocidas o reordenamientos de ALK deberían haber progresado después de un tratamiento dirigido adecuado además de progresar durante o después de la quimioterapia doble basada en platino.
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico Europeo (ECOG) 0 o 1
7. 18 años o más
8. Enfermedad medible o evaluable según RECIST v1.1
9. Las metástasis cerebrales previamente tratadas (cirugía y/o radioterapia) son elegibles, siempre que los pacientes estén asintomáticos y no requieran corticosteroides

10. Se requieren los siguientes intervalos mínimos entre el tratamiento previo y el inicio de la terapia del estudio:

    Quimioterapia citotóxica: 3 semanas Terapia molecular dirigida o inmunoterapia: 2 semanas Radioterapia fraccionada convencional: 2 semanas Radioterapia estereotáctica: 1 semana Cirugía mayor: 3 semanas

11. Función hematológica adecuada (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] ≥ 1500 células/µL; hemoglobina ≥ 9 g/dL; plaquetas ≥ 100 000/µL
12. Función renal adecuada (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault)
13. Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ límite superior de la normalidad [ULN], alanina aminotransferasa [ALT] ≤ 1,5 x ULN, aspartato aminotransferasa [AST] ≤ 1,5 x ULN). ALT y AST ≤ 5x LSN si se documentan metástasis hepáticas
14. Toxicidades previas asociadas al tratamiento resueltas a grado CTCAE ≤2 (excepto alopecia)
15. Tejido de archivo adecuado (10-15 portaobjetos o 5 portaobjetos con 3 secciones por portaobjetos) para el análisis de biomarcadores

16. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la toma de su primera dosis de BGB324. Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben aceptar practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos (como implantes hormonales, anticonceptivos orales combinados, anticonceptivos inyectables, dispositivo intrauterino con espirales hormonales, abstinencia sexual total, vasectomía) durante todo el estudio y durante ≥3 meses. después de la última dosis de BGB324. Se considera que las pacientes NO están en edad fértil si tienen antecedentes de esterilidad quirúrgica, incluida la ligadura de trompas, o evidencia de estado posmenopáusico definido como cualquiera de los siguientes:

    • Menopausia natural con última menstruación hace >1 año
    • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
    • Menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año

Criterio de exclusión

Un paciente es excluido del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Embarazada o lactando
2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal en la ecocardiografía (menos del límite inferior normal para un paciente de esa edad en la institución de tratamiento o <45%)
3. Historial de un evento cardíaco isquémico, incluido infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio
4. NSCLC con evidencia de una lesión con cavitación central
5. Neuropatía periférica NCI CTCAE ≥Grado 2 al inicio
6. Hemorragia pulmonar o hemoptisis > 2,5 ml de sangre dentro de las 6 semanas (o dentro de las 2 semanas si la fuente se trató definitivamente [p. ej., radioterapia o procedimiento broncoscópico])
7. Insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad > Grado 2 según la NYHA definida como sintomática a niveles de actividad inferiores a los normales
8. Enfermedad cardíaca inestable, incluida la angina inestable o la hipertensión inestable, definida por la necesidad de cambiar la medicación por falta de control de la enfermedad en los últimos tres meses
9. Antecedentes o presencia de bradicardia sostenida (menor o igual a 60 BPM) o antecedentes de bradicardia sintomática, bloqueo de rama izquierda, marcapasos cardíaco o taquiarritmias auriculares significativas, según lo definido por la necesidad de tratamiento
10. Tratamiento previo con docetaxel o un inhibidor de Axl
11. Tratamiento actual con agentes que pueden prolongar el intervalo QT y pueden causar Torsade de Points que no se pueden interrumpir al menos cinco semividas antes del tratamiento. Consulte el Apéndice J para ver la lista de medicamentos relevantes.
12. Antecedentes familiares o personales conocidos de síndrome de QTc largo o arritmias ventriculares, incluido el bigeminismo ventricular
13. Historial previo de prolongación del intervalo QTc inducida por fármacos de grado 3 o peor que requiera la suspensión del tratamiento
14. ECG de cribado de 12 derivaciones con un intervalo QTc medible según la corrección de Fridericia >450 ms
15. Infección en curso que requiere tratamiento sistémico
16. Incapacidad para tolerar la medicación oral.

17. Deterioro de la coagulación evidenciado por:

    • INR >1.5 veces ULN, o
    • TTPa > 1,5 veces LSN
18. Enfermedad gastrointestinal existente clínicamente activa que afecta la absorción del fármaco, como la enfermedad celíaca o la enfermedad de Crohn
19. Se prevé que la resección intestinal previa afecte la absorción del fármaco
20. Cualquier evidencia de condiciones sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave) o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o no compensadas que hagan que el paciente no desee participar en el estudio o que puedan poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
21. Tratamiento con cualquier medicamento que sea predominantemente metabolizado por CYP3A4 y tenga un índice terapéutico estrecho
22. Enfermedad activa, no controlada del sistema nervioso central (SNC)
23. Infección activa conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B o C (no se requiere detección)
24. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de BGB324, excluyendo biopsias de piel y procedimientos para la inserción de dispositivos de acceso venoso central