- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02926963
Generación de Potentes Herramientas Biológicas para la Comprensión de la Fisiopatología de la Enfermedad Granulomatosa Crónica. (FIBRO CGD)
Generación de potentes herramientas biológicas - fibroblastos o células de médula ósea pluripotentes inducibles - para comprender la fisiopatología de la enfermedad granulomatosa crónica.
La enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es una rara enfermedad genética de la inmunidad innata debido al mal funcionamiento de las células fagocíticas incapaces de destruir patógenos durante la infección. Los cuatro genes implicados son CYBB, CYBA, NCFA y NCF2, respectivamente, que codifican Nox2, p22phox, p47phox y p67phox. Los análogos de Nox2 se han descubierto recientemente en células distintas de los fagocitos. Surge entonces la pregunta sobre el impacto fisiopatológico de la ausencia de estas proteínas no solo en fagocitos sino también en otros tipos de células como fibroblastos o neuronas.
El objetivo principal es, por tanto, estudiar el impacto de los déficits de las proteínas Nox2 y p22phox, en la fisiopatología de las neuronas a partir de células pluripotentes inducibles de la médula ósea (iPSC).
Para ello, se construyó una colección de fibroblastos y queratinocitos de pacientes con diferentes formas de CGD para obtener iPSC similares a las células de la médula embrionaria y diferenciables en varios tipos de células (neuronas, fagocitos).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Estudio multicéntrico descriptivo piloto no aleatorizado. Recientemente se ha demostrado que la proteína Nox2p22phox se expresa no solo en células fagocíticas sino también en células no fagocíticas como fibroblastos, células epiteliales, células vasculares, neuronas. Si las consecuencias patológicas de la deficiencia de Nox2 y p22phox, esenciales para la producción de derivados tóxicos bactericidas a nivel de células fagocíticas, están bien documentadas, se desconoce el impacto de su ausencia en otros tipos de células no fagocíticas. Una mejor comprensión del impacto de la ausencia de estas proteínas en estos tejidos podría mejorar el manejo de los pacientes con EGC al proporcionar un seguimiento más específico de su condición. Del mismo modo, la formación de diferentes modelos celulares de todas las formas genéticas de EGC que no existen en la actualidad será de gran utilidad para estudiar la fisiopatología de esta enfermedad y como herramientas para futuros estudios.
El estudio requiere la inclusión de sujetos menores ya que la EGC suele diagnosticarse en la primera infancia (<2 años), es rara (frecuencia 1/200.000) y la esperanza de vida es reducida.
Para elaborar la colección de células es necesaria la biopsia de pelo y piel. Se realizarán con anestesia local para adultos, y durante una anestesia general planificada para menores.
Los fibroblastos y queratinocitos en cultivo se obtendrán por métodos de control convencionales y se comprobará la ausencia de expresión de p22phox o Nox2.
La medición de la cinética de desarrollo neuronal y apoptosis iPSC se realizará en un sistema de diferenciación 2 dimensiones sobre células estromales MS5. Para ello se medirán marcadores de diferenciación neuronal de cada paso.
Se realizará la medición de especies reactivas de oxígeno (ROS) en fagocitos y Nox2 deficiente en p22phox a partir de la diferenciación de iPSC (quimioluminiscencia, citometría de flujo).
Se realizará la medición de la eficacia de la fagocitosis (función fagocítica) en fagocitos deficientes en p22phox y Nox2 a partir de la diferenciación de iPSC (citometría de flujo).
Se verificará la ausencia de proteína y p22phox Nox2 en fagocitos y p22phox deficiente en Nox2 a partir de la diferenciación del iPSC (western blot, citometría de flujo).
Se medirá la cinética de transformación de fibroblastos derivados de pacientes con CGD con deficiencia de p22phox Nox2 en miofibroblastos.
Para dar respuesta al objetivo principal de este estudio será necesario el reclutamiento de 10 pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Cs10217
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Grenoble, Cs10217, Francia, 38043
- University Hospital, Grenoble Alpes
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica (EGC) con determinada forma genética
- para menores, paciente que requiera instalación o retiro de anestesia general venosa profunda.
Criterio de exclusión:
- pacientes con infecciones agudas escalables a la práctica de biopsia de piel bajo anestesia local
- paciente con alteración de la hemostasia adquirida (fármaco) o innata.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Enfermedad Granulomatosa Crónica
La recolección de muestras se realizó de pacientes con enfermedad granulomatosa crónica ligada a X o por formas Autosómicas Recesivas (AR) AR220, AR470 y AR670.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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estudiar el impacto de los déficits proteicos Nox2 y p22phox, en la fisiopatología de neuronas a partir de células pluripotentes inducibles de médula ósea (iPSC)
Periodo de tiempo: un año
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medición de la cinética de diferenciación neuronal e identificación de subtipos celulares formados
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un año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Estudiar el impacto de los déficits de proteínas Nox2 y p22phox en el proceso de síntesis de citocromo b558 de fagocitos a partir de células de médula ósea pluripotentes inducibles ( iPSC ).
Periodo de tiempo: 6 meses
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Evaluación de la síntesis de citocromo b558 por fagocitos a partir de la transformación de iPSC como modelo celular para estudiar el impacto de la falta de p22phox y Nox2
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6 meses
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Estudiar el impacto de los déficits de proteínas Nox2 y p22phox, en la fisiología de los fibroblastos y su transformación en miofibroblastos
Periodo de tiempo: dos años
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Medición de marcadores de transformación de fibroblastos en miofibroblastos
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dos años
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Constituir modelos celulares de diferentes tipos de EGC para futuros estudios fisiopatológicos y ensayos terapéuticos
Periodo de tiempo: durante años
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Obtener neutrófilos y monocitos del iPSC que tengan las características de los neutrófilos humanos de diferentes formas genéticas de CGD
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durante años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Dominique PLANTAZ, University Hospital, Grenoble
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- O'Neill S, Brault J, Stasia MJ, Knaus UG. Genetic disorders coupled to ROS deficiency. Redox Biol. 2015 Dec;6:135-156. doi: 10.1016/j.redox.2015.07.009. Epub 2015 Jul 17.
- Bedard K, Krause KH. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2007 Jan;87(1):245-313. doi: 10.1152/physrev.00044.2005.
- Nakano Y, Longo-Guess CM, Bergstrom DE, Nauseef WM, Jones SM, Banfi B. Mutation of the Cyba gene encoding p22phox causes vestibular and immune defects in mice. J Clin Invest. 2008 Mar;118(3):1176-85. doi: 10.1172/JCI33835.
- Schiavone S, Sorce S, Dubois-Dauphin M, Jaquet V, Colaianna M, Zotti M, Cuomo V, Trabace L, Krause KH. Involvement of NOX2 in the development of behavioral and pathologic alterations in isolated rats. Biol Psychiatry. 2009 Aug 15;66(4):384-92. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.04.033. Epub 2009 Jun 26.
- Brault J, Goutagny E, Telugu N, Shao K, Baquie M, Satre V, Coutton C, Grunwald D, Brion JP, Barlogis V, Stephan JL, Plantaz D, Hescheler J, Krause KH, Saric T, Stasia MJ. Optimized Generation of Functional Neutrophils and Macrophages from Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cells: Ex Vivo Models of X(0)-Linked, AR22(0)- and AR47(0)- Chronic Granulomatous Diseases. Biores Open Access. 2014 Dec 1;3(6):311-26. doi: 10.1089/biores.2014.0045.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades Genéticas, Ligadas al X
- Trastornos de los leucocitos
- Disfunción bactericida de fagocitos
- Granuloma
- Enfermedad Granulomatosa Crónica
Otros números de identificación del estudio
- 38RC09.018
- 2009-A00944-53 (Otro identificador: ID RCB)
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