: Función Vascular en Salud y Enfermedad

La angiotensina-II (ANG-II) es el producto final de la cascada renina-angiotensina y actúa como un potente vasoconstrictor endógeno al unirse al receptor de angiotensina (AT1) en el músculo liso vascular arteriolar. Con el avance de la edad, hay una disminución notable en la actividad de la renina plasmática acompañada de disminuciones en la ANG-II circulante y un aumento en la densidad del receptor AT1. Sin embargo, la consecuencia funcional de esta adaptación relacionada con la edad del sistema renina-angiotensina (RAS) en la circulación periférica no se comprende bien. Asimismo, en los últimos años se ha puesto de manifiesto que la enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de morbilidad en la EPOC, lo que puede estar relacionado con la disfunción vascular y la adopción asociada de un estilo de vida sedentario. En estos pacientes, los cambios en la actividad de RAS se han relacionado con la disfunción vascular periférica, con evidencia convincente de mejoras en el uso de oxígeno periférico después de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Al igual que la población que envejece, no se han realizado estudios sistemáticos que evalúen la sensibilidad del receptor AT1 y la eficacia del bloqueo del receptor AT1 en la hemodinámica periférica.

La sustancia omnipresente óxido nítrico (NO) ahora se reconoce como una vía clave para la vasodilatación dependiente del endotelio, y la biodisponibilidad del NO sirve como indicador de la salud vascular general. Se ha demostrado que los factores de riesgo cardíaco provocan un deterioro de la función vasodilatadora endotelial tanto en las arterias periféricas como en las coronarias. La disfunción vascular coronaria es una fase importante en la aterogénesis y se asocia con isquemia miocárdica. Además, la función vascular periférica se ha relacionado con la disfunción vascular coronaria, lo que podría tener implicaciones clínicas importantes en términos de detección de la salud. La vasodilatación dependiente del endotelio deteriorada se ha asociado con ancianos, pacientes con EPOC y la mayoría de las enfermedades cardiovasculares, incluida la hipertensión pulmonar y la insuficiencia cardíaca (IC), aunque la consecuencia funcional de esta adaptación en la regulación del flujo sanguíneo periférico sigue sin estar clara. Así, proponemos el uso de un compuesto que inhibe la enzima responsable de la producción de NO en las células endoteliales, la N-monometil-L-arginina (L-NMMA), para bloquear temporalmente la producción de NO y así determinar la importancia de esta vía en reposo. y durante la actividad física. Adicionalmente, proponemos el uso de acetilcolina (Ach) para determinar la vasodilatación dependiente del endotelio y nitroprusiato de sodio (SNP) y nitroglicerina (NTG) para determinar la vasodilatación independiente del endotelio en las arterias coronarias y la periferia. Se ha demostrado que el estrés oxidativo asociado con el envejecimiento reduce la función vascular y la suplementación con antioxidantes restaura la función vascular a niveles que son indistinguibles de los adultos jóvenes sanos. No se conoce la forma en que se produce esta mejora de la función vascular, ya que puede estar actuando a través de un mecanismo dependiente del NO.

Se ha informado que la histamina media la vasodilatación sostenida posterior al ejercicio a través de la actividad de los receptores de histamina-1 (H1) e histamina-2 (H2), lo que da como resultado una elevación de ~50% en el flujo sanguíneo de la arteria femoral (por encima de los niveles de reposo) que dura más de 100 minutos después de una sola sesión de ejercicio dinámico de intensidad moderada. La vasodilatación se puede reducir notablemente administrando fexofenadina (Allegra, un antagonista selectivo del receptor H1) o ranitidina (Zantac, un antagonista selectivo del receptor H2). La combinación del bloqueo H1/H2 suprime ~80 % de la vasodilatación posterior al ejercicio observada después del ejercicio de todo el cuerpo, como el ciclismo, y esta observación se ha observado en múltiples estudios en hombres y mujeres jóvenes sedentarios, recreativamente activos y entrenados en resistencia. El impacto de la histamina en la respuesta vasodilatadora posterior al ejercicio es sustancial; sin embargo, se desconoce el papel de los receptores H1/H2 en la regulación del flujo sanguíneo del músculo esquelético durante el ejercicio. Por lo tanto, tenemos la intención de investigar el papel de los receptores H1/H2 en la regulación de la sangre del músculo esquelético durante el ejercicio, ya que puede ser una vía importante en la reducción del flujo sanguíneo durante el ejercicio relacionada con la edad y la enfermedad.

El entrenamiento físico y la rehabilitación se pueden utilizar como un enfoque alternativo para combatir los efectos nocivos del estrés oxidativo sobre el envejecimiento y la enfermedad. Una intervención eficaz de entrenamiento físico puede disminuir la actividad del sistema nervioso simpático, mejorar la distensibilidad arterial y la función del endotelio vascular, y alterar el equilibrio pro y antioxidante, lo que da como resultado mejores mecanismos de defensa antioxidantes endógenos. Además, el entrenamiento físico mejora simultáneamente la fuerza y ​​la función musculoesquelética, la regulación de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, la función cardiovascular, la composición corporal, la química sanguínea (disminución de los niveles de triglicéridos y colesterol) y el bienestar general. El efecto fisiológico de un programa de rehabilitación con ejercicios en enfermedades como la EPOC y la hipertensión arterial pulmonar (HAP) no se conoce por completo. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el entrenamiento físico en esta población de pacientes es bien tolerado y se asocia con mejoras fisiológicas clínicamente significativas, así como mejoras en varios puntajes de calidad de vida.

Una característica única de los estudios propuestos identificados en este documento es la inclusión de un enfoque metodológico novedoso para evaluar exhaustivamente el resultado funcional de las intervenciones farmacológicas propuestas. El reciente desarrollo de una combinación única de técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) por miembros de nuestro grupo permite mediciones casi simultáneas de la perfusión muscular y el metabolismo in vivo. La técnica de etiquetado de espín arterial (ASL) permite la medición de la cuantificación de la perfusión resuelta espacial y temporalmente, mientras que la cinética del agotamiento y la recuperación de la fosfocreatina (PCr) proporciona mediciones de alta resolución de la energía muscular. El entretejido de estos módulos de imágenes y espectroscópicos brinda la oportunidad de determinar la perfusión del músculo esquelético y la cinética del metabolismo durante y después del estrés del ejercicio físico. Por lo tanto, este enfoque basado en RMN, combinado con medidas directas de fatiga muscular, ofrece el potencial para definir mejor la contribución individual y colectiva de estas variables al flujo sanguíneo atenuado en las extremidades en ancianos y en pacientes con EPOC y PAH.

Proponemos que cada una de estas vías descritas anteriormente representa una vía por la cual la función vascular se ve comprometida en los ancianos y en pacientes con EPOC, PAH y enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, debido a que estas vías no son mutuamente excluyentes, los estudios propuestos están diseñados para evaluar sistemáticamente las respuestas hemodinámicas a la administración intraarterial o intravenosa de agentes farmacológicos específicos para el receptor AT1 (ANG-II y Diovan, agonista y antagonista de AT1, respectivamente), el receptor de endotelina tipo A (receptor ETA) (BQ-123, antagonista de ETA) y la vía del NO (L-NMMA, Ach y SNP) tanto antes como después del entrenamiento físico.