Seguridad y eficacia de avelumab en el adenocarcinoma de intestino delgado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.
• Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
• Adenocarcinoma del intestino delgado confirmado histológicamente que es avanzado (no susceptible de cirugía) o metastásico (estadio clínico IV). A los efectos de este estudio, los tumores ampulares se consideran parte del duodeno y se clasifican como adenocarcinomas del intestino delgado.
• Al menos una lesión medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 que no haya sido irradiada previamente y que pueda ser seguida por TC o RM.

• Función adecuada de los órganos, que incluye:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9/g/dL (puede haber sido transfundida)
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (CG)
• Tejido de archivo [bloque(s) de parafina o portaobjetos sin teñir de un bloque(es) de parafina] del tumor primario y/o un sitio metastásico que se consideró razonablemente disponible antes de iniciar el tratamiento, o disposición para someterse a una biopsia tumoral nueva previa al tratamiento. (Antes de iniciar el tratamiento, el equipo de detección debe tener la documentación de que se ha solicitado una muestra de tumor fresca o de archivo de un centro local o externo. Sin embargo, la posesión física del tejido solicitado o la espera del análisis histológico o la confirmación de que una muestra adquirida contiene suficiente tejido tumoral para el análisis no es un requisito antes de iniciar el tratamiento). Si no hay tejido de archivo disponible y el paciente da su consentimiento para una nueva biopsia, pero la lesión del paciente se considera inaccesible para una biopsia segura, el paciente podrá inscribirse si es elegible.

• Las pacientes en edad fértil y los pacientes varones capaces de engendrar hijos que tienen parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método altamente eficaz (definido como una tasa de fracaso inferior al 1 % por año) y un método anticonceptivo eficaz adicional (Apéndice 4) desde 15 días antes de la primera administración del tratamiento del ensayo hasta al menos 60 días después de la última dosis de avelumab del participante del estudio.

  • Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas (es decir, el paciente no ha tenido una ligadura de trompas bilateral, una ooforectomía bilateral o una histerectomía completa; o no ha tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa). El estado posmenopáusico en mujeres menores de 55 años debe confirmarse con un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas.
  • Los pacientes varones capaces de engendrar hijos se definen como aquellos que no son estériles quirúrgicamente (es decir, el paciente no ha tenido una vasectomía).
• Prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección.
• Se permite la reinscripción de un sujeto que haya interrumpido el estudio debido a una falla en la evaluación previa al tratamiento (es decir, un paciente que dio su consentimiento y que no recibió avelumab). Si se vuelve a inscribir, el sujeto debe volver a dar su consentimiento. Solo se deben repetir los procedimientos de detección realizados fuera del tiempo especificado por el protocolo.

Criterio de exclusión:

• No hay restricción en el número de terapias previas. Sin embargo, no se permite la terapia previa con anticuerpos o medicamentos dirigidos específicamente a las proteínas reguladoras de las células T, incluidos, entre otros, los siguientes: Inmunoterapia previa con IL-2 o IFN-α, o un anti-PD-1 (incluido nivolumab), anti -Anticuerpo PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o caminos de puntos de control.
• Dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de avelumab: tratamiento contra el cáncer, cirugía mayor que requiera anestesia general o el uso de cualquier agente en investigación.
• Dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de avelumab: radioterapia terapéutica o paliativa. (Los sujetos que reciben bisfosfonato o denosumab son elegibles siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 14 días antes de la primera dosis de avelumab).

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, excepto los siguientes:

  • Se permite a los sujetos el uso de corticosteroides con absorción sistémica mínima (p. tópico, ocular, intraarticular, intranasal e inhalado);
  • Se permiten los corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (p. premedicación de la tomografía computarizada contra la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. se permite una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Enfermedad maligna previa distinta del adenocarcinoma del intestino delgado en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ de cuello uterino considerado curativo (es decir, remisión completa lograda al menos 2 años antes de la primera dosis de avelumab Y no se requiere terapia adicional mientras recibe el tratamiento del estudio).

• Todos los sujetos con metástasis cerebrales, espere aquellos que cumplan con los siguientes criterios:

  • Metástasis cerebrales que han sido tratadas localmente y son clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción
  • Ausencia de síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales).
  • Los sujetos deben estar sin esteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
• Recepción de cualquier trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.

• Infecciones agudas o crónicas significativas que requieren tratamiento sistémico.

  • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
  • Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).

• Enfermedad autoinmune activa con posibilidad razonable de deterioro clínicamente significativo al recibir un agente inmunoestimulador:

  • Son elegibles los sujetos con diabetes mellitus tipo 1, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
• Asma no controlada [definida como tener 3 o más de las siguientes características de asma parcialmente controlada dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio: Síntomas diurnos más de dos veces por semana, cualquier limitación de actividades, cualquier síntoma nocturno/despertar, necesidad de alivio/rescate inhalador más de dos veces por semana, o función pulmonar conocida (PEF o FEV1) sin la administración de un broncodilatador que es < 80 % del valor teórico o mejor valor personal (si se conoce)].
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual (New York Heart Association > clase II), arritmia cardíaca inestable que requiere tratamiento (p. medicación o marcapasos), angina inestable (p. malestar torácico nuevo, que empeora o persistente), o hipertensión no controlada (sistólica > 160 mmHg o diastólica > 100 mmHg). O cualquiera de los siguientes que ocurran dentro de los 6 meses (180 días) antes de la primera dosis de avelumab: infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o arritmia cardíaca grave que requiera medicación. (Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial).
• Tratamiento concurrente con un medicamento no permitido.
• Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K como Coumadin (warfarina). Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad en un dispositivo de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior que no se ha reducido al Grado 1 [Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 4.03; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 son aceptables.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE v4.03) a los anticuerpos monoclonales, incluida la hipersensibilidad al agente en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, o antecedentes de anafilaxia.
• Está prohibida la vacunación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacuna inactivada contra la influenza).
• Hembras gestantes o lactantes.
• Abuso conocido de alcohol o drogas.
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
• Otra afección médica aguda o crónica grave, que incluye colitis, enfermedad inflamatoria de los vasos sanguíneos, neumonitis, fibrosis pulmonar o afección psiquiátrica, incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.