Interacciones farmacológicas con F901318

Evaluación de grupos paralelos aleatorios de etiqueta abierta de tres o cuatro programas de dosificación durante un período de 21 días. Los sujetos serán asignados al azar en los grupos de la siguiente manera:

1. Cohorte A: pretratar con 2 mg de tacrolimus el día -9 y 100 mg de ciclosporina A el día -3 y obtener las curvas farmacocinéticas (PK) para ambos compuestos antes de administrar la dosis con F901318. Entonces, F901318 360 mg b.i.d. durante 1 o dos días seguido de 240 mg b.i.d. durante 18 o 19 días (Días 2 o 3-20) y 240 mg o.m. el día 21 (n=12, idealmente 6 hembras mínimo 3 hembras, 6 machos, máximo 9 machos). Dosifique nuevamente con tacrolimus el día 9 y con ciclosporina A el día 16 y obtenga curvas farmacocinéticas completas.
2. Cohorte B: F901318 360 mg b.i.d. durante 1 o 2 días seguido de 240 mg b.i.d. durante 5 o 6 días. El día 8, agregue tabletas de posaconazol de 300 mg b.i.d. seguido de 300 mg diarios durante 6 días (días 9 a 14) y disminuya la dosis de F901318 a 120 mg diarios a partir del día 8 en adelante. El día 15, suspenda el posaconazol pero continúe con F901318 durante 6 días más a una dosis de 120 mg diarios (días 15 a 21) (n=12, idealmente 6 mujeres, 6 hombres).
3. Cohorte C: F901318 360 mg b.i.d. durante uno o dos días, seguido de 240 mg b.i.d durante 19 días (Día 1-20) y 240 mg o.m. el día 21. En el día 8, agregue pantoprazol 40 mg al día durante 7 días. El día 15, suspenda el pantoprazol pero continúe F901318 240 mg b.i.d hasta el día 20 y 240 mg o.m. el día 21 (n=12, idealmente 6 mujeres, 6 hombres).
4. Cohorte D (opcional): F901318 durante 21 días. Se realizará, si es necesario, después de la finalización de las cohortes A-C. El programa de dosis se determinará sobre la base de los resultados del estudio en curso F901318-01-06-16 y la cohorte A de este estudio, pero podría ser de hasta 480 mg dos veces al día durante un máximo de tres días, seguido de hasta 360 mg dos veces al día durante 17-19 días y hasta 360 a.m. el día 21 con el objetivo de lograr y mantener un C12 de 1 µg/mL durante todo el período de dosificación (n=12, idealmente 6 mujeres, 6 hombres). La decisión de proceder se tomará en función de los datos farmacocinéticos controlados por control de calidad por parte del IP y los representantes del patrocinador.

Las evaluaciones farmacocinéticas intensivas de F901318 y el metabolito y los medicamentos concomitantes se realizarán de la siguiente manera:

• Día 1 (F901318 y metabolito solo)
• Día 7 (F901318 y metabolito solo)
• Día 14 (F901318 y metabolito y cohorte B de posaconazol)
• Día 21 (F901318 y metabolito)

Los niveles máximo y mínimo de F901318 y el metabolito (y posaconazol en la cohorte B en los días 8 a 20) se obtendrán en días intermedios.

Las curvas farmacocinéticas para tacrolimus se obtendrán del día -9 al día -3 y del día 9 al día 15 (cohorte A)

Las curvas farmacocinéticas de ciclosporina A se obtendrán desde el día -3 hasta el día 1 (antes de la dosificación con F901318) y desde el día 18 hasta el día 21 (cohorte A)

Se registrarán eventos adversos y ECG de 12 derivaciones y se obtendrán muestras de sangre y orina para evaluar la seguridad en todo momento.

Todos los sujetos regresarán para una visita posterior al estudio de 8 a 10 días después de la última dosis del medicamento del estudio.