Hidroxicloroquina y resultados metabólicos en pacientes sometidos a TPAIT

Existe un nivel convincente de evidencia sobre los efectos de la inflamación impulsada por la inmunidad innata sobre la disminución de la masa de células beta funcionales en el contexto del trasplante autólogo. Los investigadores plantean la hipótesis de que la administración de HCQ durante el período peritrasplante preservará la masa de los islotes y mejorará la función de las células de los islotes en TPAIT al reducir la inflamación. Los investigadores tienen como objetivo específico demostrar un nivel de péptido C estimulado más alto, así como un mayor control de la glucosa en respuesta a la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) a los 6 y 12 meses después de TPAIT en pacientes tratados con HCQ en comparación con placebo. Una mejor respuesta en el brazo de HCQ sugiere una mejor supervivencia de los islotes y el rendimiento metabólico, lo que podría facilitar tasas más altas de independencia de la insulina.

Administración de HCQ:

Grupo 1 (n = 5): los sujetos recibirán una dosis diaria de 200 mg de HCQ antes del trasplante 30 días antes de la TPAIT seguida de uso de HCQ durante 3 meses adicionales después de la cirugía.

Los sujetos del Grupo 2 (n=5) recibirán tratamiento con placebo siguiendo el mismo programa que en el Grupo 1.

Estudios mecanísticos exploratorios:

Todos los sujetos se someterán a un MMTT para evaluar la función de las células de los islotes a los 6 y 12 meses después de la TPAIT (además del MMTT previo a la cirugía realizado como estándar de atención, y cuyos resultados se utilizarán para la aleatorización previa en este piloto). Las pruebas metabólicas iniciales obtenidas demasiado pronto después de la cirugía pueden no ser indicativas de la función de los islotes, debido a la terapia de apoyo con insulina administrada durante varias semanas después del trasplante. Además, datos convincentes indican que la estabilización de la función de los islotes puede requerir hasta 1 año para que ocurra. Los niveles séricos de glucosa en sangre y péptido C se medirán en muestras de sangre periférica inmediatamente antes y después del MMTT. El coordinador de investigación contactará a los sujetos a los 3, 6 y 12 meses para entrevistarlos en el curso del seguimiento y ayudará a programar las citas de 6 y 12 meses para MMTT.

Función mitocondrial y resultados metabólicos en TPAIT:

La eficiencia mitocondrial es importante en el contexto de TPAIT, donde se ha establecido un aumento en la demanda metabólica y una disminución en la oxigenación. Los investigadores evaluarán la eficiencia mitocondrial midiendo las tasas de respiración y glucólisis mitocondrial. Estas medidas se obtendrán en los islotes adquiridos para la donación y después del aislamiento de los islotes. Para esta parte del estudio se utilizarán pequeñas cantidades de digerido que quedan después del aislamiento de los islotes, que normalmente se desecharían. Los islotes del resumen se recolectarán y se someterán a un análisis de flujo de salida extracelular a través del analizador Seahorse XF para la evaluación de la función mitocondrial. Se utilizarán como control células de islotes humanos normales comercialmente disponibles para experimentos. Los controles se compararán simultáneamente con islotes aislados de sujetos de estudio.

Expresión génica en todo el genoma en pacientes con TPAIT:

A nivel genómico, se han implicado varias vías genéticas en la función y supervivencia de las células de los islotes. Aún no se han evaluado los perfiles genéticos de las células de los islotes de pacientes con PC sometidos a TPAIT. El objetivo de los investigadores es crear una base de datos de secuencias de genes de ARN para las células de los islotes de pacientes con parálisis cerebral que se someten a TPAIT, dirigida específicamente a genes previamente identificados como actores clave en la función de los islotes. Pequeñas cantidades de extracto del procedimiento utilizado para aislar los islotes, y lo que queda en el circuito después de que se completa el proceso de aislamiento, que normalmente se desecharía, también se usará para la evaluación de la expresión génica de los islotes.