Evaluación de un nuevo radioligando PET para obtener imágenes de la ciclooxigenasa-1 (COX-1)

Objetivo

El sistema de ciclooxigenasa (COX) está implicado en la fisiopatología de enfermedades cerebrales, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la depresión, y es un biomarcador potencial de neuroinflamación. COX es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico y existe como dos isoformas primarias COX-1 y COX-2. Nuestro laboratorio desarrolló recientemente [(11)C]PS13, un ligando PET novedoso para generar imágenes selectivas de COX-1, y las exploraciones PET iniciales en monos demostraron que [11C]PS13 es un ligando prometedor.

Este estudio tiene dos objetivos principales. Primero, determinaremos si la captación de [(11)C]PS13 en el cerebro y la periferia refleja la distribución de COX-1, como se demuestra al bloquear con un fármaco preferencial de COX-1 (aspirina) y sin efecto con un COX-2 fármaco selectivo (celecoxib). En segundo lugar, mediremos la reproducibilidad test/retest de la captación cerebral cuantificada mediante modelos compartimentales y utilizando muestras de sangre arterial.

Población de estudio

A los voluntarios adultos sanos, hombres y mujeres (de 18 años o más), se les realizarán imágenes de todo el cuerpo (n = 41) o imágenes del cerebro (n = 20).

Diseño

Fase 1: Comenzaremos con el escaneo de todo el cuerpo en un solo sujeto humano usando hasta 10 mCi. El objetivo de este primer escaneo será detectar un marcador que se acumula de manera desproporcionada en un solo órgano radiosensible, como son las gónadas. Si confirmamos que la radiactividad está bastante distribuida en el cuerpo, es posible que se inyecten actividades más altas.

Fase 2: Treinta sujetos sanos se someterán a tres exploraciones PET de imágenes de cuerpo entero utilizando 20 mCi de [11C]PS13. El escaneo 1 servirá como escaneo de referencia para la comparación con los estudios de ocupación de enzimas y proporcionará información de dosimetría. Scan 2 será un estudio de ocupación de enzimas usando el antagonista selectivo de COX-2 celecoxib. El escaneo 3 será un estudio de ocupación de enzimas utilizando la aspirina antagonista preferencial de la COX-1. A diez sujetos sanos se les realizarán dos tomografías PET con imágenes de todo el cuerpo usando 20 mCi de [11C]PS13. Escanear

1 servirá como la exploración de referencia, y la exploración 2 será un estudio de ocupación de enzimas utilizando otro potente antagonista de la COX-1, ketoprofeno.

Fase 3: Realizaremos 15 estudios de PET de imágenes cerebrales cinéticas de prueba y repetición con muestras de sangre arterial y 5 estudios de PET cerebrales de prueba y repetición con muestras de sangre tanto arterial como venosa, utilizando una dosis de 20 mCi de [(11)C]PS13.

Medidas de resultado

Para las imágenes de todo el cuerpo, la captación de órganos se cuantificará como un valor de captación estandarizado (SUV), que se normaliza para la actividad inyectada y el peso corporal. El bloqueo por aspirina y celecoxib se expresará como un porcentaje de la exploración inicial en cada sujeto y se graficará en relación con la concentración plasmática del fármaco en el momento de la exploración PET. Para imágenes cerebrales dedicadas, la captación se cuantificará como volumen de distribución (VT) calculado con modelos compartimentales y concentraciones en serie del radioligando original en plasma arterial.