Cánceres de recto con respuesta patológica completa (CORSiCA)

Folleto. El estudio COmplete pathologic ReSponse rectal Cancers EYSAC.1 (CORSiCA) propuesto por el Dr. Lorenzon se llevará a cabo en la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli de Roma en colaboración con la Sociedad Europea de Oncología Quirúrgica (ESSO) - Young Alumni Club, y se centrará en pacientes con cáncer de recto que se sometieron a un tratamiento neoadyuvante seguido de resección quirúrgica y tuvieron un diagnóstico anatomopatológico final de ausencia de células tumorales viables residuales dentro de la muestra de la pared rectal (respuesta patológica completa, pCR - ypT0).

Fondo. Con alrededor de 135.000 nuevos casos europeos cada año, el cáncer de recto es un problema europeo importante que representa también un campo de importantes investigaciones. De hecho, durante las últimas 3 décadas se han producido importantes avances en el manejo clínico/quirúrgico de estos pacientes: los más significativos fueron la introducción de la escisión total del mesorrecto (TME) y el uso de tratamientos neoadyuvantes (quimio) radiológicos (neoCHT -RT) que cambió drásticamente el estado del arte y el abordaje multimodal de esta enfermedad. Actualmente, las últimas guías internacionales recomiendan realizar una neoCHT-RT en cánceres de recto localmente avanzados, no metastásicos, clínicamente estadificados como ≥T3 cualquier N, cualquier T N+ o si el margen de resección circunferencial (MRC) es menor de 1 mm, ya que este abordaje da como resultado menos recurrencias locales, reducción del tamaño del tumor y disminución de la estadificación. En línea con todas las mejoras realizadas hasta el momento, el efecto final de neoCHT-RT es la consecución de una respuesta completa, que puede definirse como clínica (ausencia de tumor primario residual clínicamente detectable, cT0) o patológica. ypT0 ocurre en alrededor del 20% de los pacientes que se sometieron a neoCHT-RT. Cabe destacar que las modalidades de tratamiento neoadyuvante incluyen una radioterapia de corta duración (RT corta) seguida de cirugía inmediata o una quimiorradioterapia de larga duración (CHT-RT) seguida de cirugía diferida después de un intervalo de al menos 4 semanas. La literatura sobre respondedores completos es bastante reciente y comenzó a surgir en los últimos 15 años. Aunque hasta el momento se han publicado muy pocos estudios retrospectivos grandes o revisiones sistemáticas/metaanálisis, los resultados aún se encuentran en una etapa temprana, principalmente porque no existen marcadores sólidos predictivos de pCR (moleculares, clínicos o radiológicos), una serie de enfoques quirúrgicos se han considerado (desde exéresis locales hasta resección abdominoperianel) y no hay consenso en cuanto al tratamiento adyuvante tras la resección quirúrgica. Sin embargo, la gestión de la respuesta tras neoCHT-RT es el reto de nuestro tiempo. Una cuestión clave en relación con la PCR es la presencia de células cancerosas residuales dentro de los ganglios linfáticos recolectados en la muestra quirúrgica (ypT0N+). Estos pacientes representan el 6,7-17,4% de ypT0 y rara vez se analizan. Sin embargo, la literatura publicada hasta el momento documenta que una positividad clínica ganglionar antes de neoCHT-RT se ha correlacionado con metástasis ganglionares. Sin embargo, una predicción precisa del estado de los ganglios sería crucial para adaptar las opciones quirúrgicas. Se han investigado varias vías, incluidas las reparaciones del ADN, la apoptosis y la señalización del crecimiento. Pocos estudios investigaron las mutaciones de KRAS y p53, las expresiones de microARN, EGFR y VEGF en relación con la respuesta, pero a pesar de la intensa investigación, los resultados son bastante escasos. Los resultados más prometedores provienen de estudios que utilizan tecnología de microarrays; sin embargo, estos estudios se han realizado en un número relativamente pequeño de pacientes y no siempre con un propósito comparativo. Cabe destacar que un sello distintivo en el campo del perfil molecular del cáncer colorrectal (CCR) es el consenso realizado que identificó 4 subtipos moleculares de cáncer (CMS) con distintas características moleculares, clasificados como: MSI inmune, canónico, metabólico y mesenquimatoso. Parece importante destacar que, dado que esta clasificación se acaba de introducir, nadie investigó a los pacientes ypT0N0/N+ en relación con los subgrupos de CMS. El abordaje quirúrgico estándar para el cáncer de recto después de neoCHT-RT incluye resección anterior baja o resección abdominoperinal (si el esfínter está involucrado) con TME y una cosecha de al menos 12 ganglios. Actualmente, se puede proponer una escisión local (LE) de espesor completo en casos muy seleccionados, si los pacientes rechazan la creación de un estoma permanente, si hay comorbilidades graves (pacientes no aptos para una cirugía mayor) después de una evaluación del riesgo de recurrencias utilizando criterios validados que incluyen nomogramas Como era de esperar, se han informado pacientes con ypT0 con resultados favorables; sin embargo, aún quedan algunos problemas por delinear; sin embargo, no se analizaron las supervivencias según el estado ypT0-N. Además, se informó que la pCR no mostró beneficios adicionales de la quimioterapia adyuvante con el punto final de supervivencia, pero ypT0N0/N+ no se estratificó.

Investigación preliminar. El Dr. Lorenzon es el IP de un estudio preliminar realizado en nombre de la Sociedad Italiana de Oncología Quirúrgica (SICO), junta joven (YSICO) centrado en pacientes con ypT0 (Eur J Surg Oncol 2017;43:1472-1480). El estudio recogió datos de pacientes ypT0 tratados en 13 centros (19 italianos y 2 españoles) durante los últimos 10 años independientemente de la neoCHT-RT realizada, el tipo de abordaje quirúrgico o el estado ganglionar. Cada centro participó con un investigador de Y-SICO (miembro junior) para la recopilación de datos y un miembro supervisor principal para la tutoría y la validación de datos de calidad. El Dr. Lorenzon analizó datos de 260 pacientes ypT0 (8,7 % eran ypT0N+). De acuerdo con las preocupaciones de la literatura, la mayoría de los pacientes no realizaron quimioterapia adyuvante después de la cirugía. Con un seguimiento medio de 47,6 meses, 22 de los pacientes presentaron recidivas, el 91% de ellas localizadas a distancia, principalmente en el hígado. Finalmente, los resultados de los análisis uni/multivariados documentaron que la positividad ganglionar era una variable independiente correlacionada con la supervivencia. Aunque son muy prometedores, estos resultados deben validarse aún más mediante un análisis más amplio y potente.

Estudio Racional e Hipótesis. Hasta el momento, la literatura sobre ypT0 es alentadora pero carece de evidencia. En consecuencia, y sobre la base de: A) Los puntos críticos señalados; B) La falta de características validadas en particular con respecto al subgrupo ypT0N+ y C) La investigación preliminar y el impacto que tuvo ypN+ en la supervivencia, el fundamento de este estudio es investigar un gran número de pacientes ypT0 en relación con el estado ganglionar, en para definir sus características clínicas, radiológicas y moleculares y validar aún más los resultados de supervivencia. Las dos hipótesis principales a probar son si podemos distinguir ypT0N0 vs ypT0N+ y si la positividad ganglionar se confirma como un factor pronóstico independiente. Además, delinearemos el patrón de recurrencias y evaluaremos los beneficios y el cumplimiento que tienen estos 2 grupos con el tratamiento de quimioterapia adyuvante. Los resultados de este estudio tendrían un impacto dramático en las opciones quirúrgicas y oncológicas para los respondedores.

Objetivo específico 1. Crear una gran base de datos de pacientes ypT0 de múltiples instituciones mediante la participación de investigadores jóvenes (objetivo a corto plazo) Objetivo específico 2. Comparar pacientes ypT0N0 frente a ypT0N+ con respecto a sus características clínicas y moleculares (objetivo a medio plazo) Objetivo específico 3. Definir el patrón y el momento de las recaídas y realizar un análisis multivariado de supervivencias que incluiría el estado N y el uso de tratamiento adyuvante (objetivo a largo plazo) Metodología. El proyecto CORSiCA es un estudio observacional, multicéntrico y multidisciplinar que tendrá una línea de investigación retrospectiva y prospectiva. La investigación retrospectiva recogerá datos clínicos, patológicos y radiológicos de pacientes > 18 años con diagnóstico final de ypT0 en la pieza quirúrgica tratada en los últimos 5 años, independientemente de la neoCHT-RT realizada (RT-CHT de curso largo, RT de curso corto ), tipo de resección quirúrgica (LE o TME) o estado ganglionar. La línea de investigación prospectiva se realizará con los mismos criterios de inclusión durante 6 meses más 2 años de seguimiento. Los pacientes serán excluidos si presentan metástasis en el momento del diagnóstico (Estadio clínico IV), si reciben tratamiento exclusivo con quimioterapia neoadyuvante o si presentan mortalidad perioperatoria.

Creación de base de datos (Objetivo 1 a corto plazo). Los datos clínicos se adquirirán utilizando una Base de Datos (DB). Los datos de los pacientes se cargarán de forma anónima en la BD con un número consecutivo. Los participantes serán cegados a la inscripción de otros centros y exclusivamente el IP se le proporcionará la contraseña para el análisis de datos generales. Se diseñará un formulario de reporte de casos (eCRF) apegado a los estándares de calidad en investigación quirúrgica y de acuerdo con la Declaración STROBE para la recolección, interpretación y divulgación de resultados. CRF recopilará datos demográficos (edad, sexo), características tumorales (distancia desde el borde anal, presencia de estenosis, diámetro), modalidades de estadificación por imágenes y evaluación antes y después de neoCHT-RT (tomografías computarizadas, resonancias magnéticas y PET), esquema neoadyuvante y radiación dosis, semanas de intervalo hasta la cirugía, procedimientos quirúrgicos, resultado perioperatorio (creación de estoma, comorbilidad de Clavien, estadía en el hospital), datos patológicos (integridad mesorrectal, ganglios linfáticos extraídos, número de ganglios positivos, estado R, estadio patológico N) y finalmente resultados a largo plazo; también se cargarán los datos DICOM MRI y PET para los análisis radiológicos posteriores. Además, se informará de la disponibilidad de una biopsia pre-neoCHT-RT. Los entregables en esta etapa incluirán: diseño de base de datos, registro de estudios, reclutamiento de centros y aprobación de la junta ética junto con el inicio de los controles de calidad. Hito: cumplimiento de los 5 años de inscripción retrospectiva de pacientes.

ypT0N0 vs ypT0N+ Comparación de subgrupos (Objetivo 2 a mediano plazo). Los pacientes que presenten ganglios positivos en las muestras de TME se compararán con los pacientes con ganglios negativos con fines estadísticos. La comparación tendrá como objetivo definir las características clínicas, radiológicas y moleculares.

Estadísticas. Los pacientes con ypT0N+ se emparejarán con los pacientes con ypT0N0 con fines estadísticos utilizando el método de emparejamiento por puntuación de propensión (PSM) y las siguientes covariables: edad, distancia desde el borde anal, estadio clínico, enfoque neoadyuvante. Las variables continuas se analizarán mediante medias y desviaciones estándar, mientras que las variables categóricas se analizarán mediante frecuencias y porcentajes. Los grupos se compararán mediante las pruebas T-test y Chi-square. Todas las pruebas se realizarán a dos colas y un valor de p <0,05 se considerará estadísticamente significativo. Se realizará una regresión logística multivariante con el punto final de positividad ganglionar (variable dependiente) investigando las siguientes variables independientes putativas: distancia desde el borde anal, diámetro del tumor, estadio clínico previo al tratamiento (cT, cN, CRM), re- evaluación de la estadificación (radiológica mayor vs parcial/ausencia de respuesta), esquema neoadyuvante (CHT-RT de larga duración vs RT de corta duración). Aunque no se fijarán límites de inscripción para el registro de DB, estimamos el poder para 1000 pacientes cargados, sobre la base de las diferencias documentadas en la investigación preliminar, dado un error alfa de 0,05. El cálculo calculado para una prueba T de dos colas (grupos independientes) con un tamaño del efecto de 0,3 estimó una potencia 1-beta de 0,811; por otro lado, tanto los cálculos computados para una prueba de Chi-cuadrado de dos colas con un tamaño del efecto de 0,01 como las curvas de Kaplan Meier, estimaron una potencia 1-beta>0,9. Los análisis estadísticos se obtendrán utilizando el software SPSS y se inscribirá un bioestadístico para los análisis de datos.

ypT0 vs ypT0N+ Análisis Molecular. El perfil de expresión génica (GEP) mediante análisis de micromatrices se realizará utilizando la plataforma NanoString nCounter. Los análisis se llevarán a cabo utilizando el panel de progresión de PanCancer de nCounter®, que puede investigar 776 genes en una variedad de tipos de muestras, incluidas secciones de tumores fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE). Se realizará GEP molecular en biopsias endoscópicas tumorales FFPE obtenidas antes del inicio del tratamiento neoadyuvante de pacientes ypN+ emparejadas por PSM con las obtenidas antes de neoCHT-RT de pacientes ypN0; Los análisis serán realizados por un patólogo. Las biopsias FFPE se transportarán desde los centros hasta el PI HI de acuerdo con las recomendaciones estándar.

GEP poder y Estadísticas. Dados 776 genes del Progression Panel, con un número aceptable de falsos positivos de 0,2, una diferencia de veces deseada de 1,8, una potencia deseada de 0,9 y una desviación estándar de 0,7, la investigación debe realizarse en dos grupos de 35 pacientes. La correlación entre las expresiones de los genes y las características clínicas y patológicas de los pacientes se evaluará con el coeficiente de correlación de Spearman también en relación con la clasificación CMS.

Los entregables de esta etapa incluirán: análisis clínicos, radiológicos y moleculares junto con la validación de datos de calidad. Hitos: finalización de los 6 meses de inscripción prospectiva y publicación de resultados intermedios.

Resultado Oncológico (Objetivo 3 a largo plazo). Los pacientes con ypT0N0 y los pacientes con ypT0N+ se compararán con los puntos finales de supervivencia general (SG, cualquier causa de muerte), supervivencia libre de enfermedad (DFS, primera recurrencia después de la resección quirúrgica) y supervivencia específica de la enfermedad (DSS, muerte relacionada con cáncer colorrectal) a los 2 años de seguimiento, utilizando el método de Kaplan Meier; El modelo de regresión de Cox investigará el impacto que tienen diferentes variables (incluida la positividad ganglionar y el tratamiento adyuvante) en las supervivencias. Evaluaremos también la calidad de vida de los pacientes ypT0 utilizando cuestionarios validados. Los análisis de datos se realizarán con un radioterapeuta y un oncólogo. Los entregables de esta etapa incluirán: supervivencias y análisis de calidad de vida. Hito: análisis finales y publicación de resultados a largo plazo.