Estudio de fase II de avelumab en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado tras tratamiento previo con sorafenib (AvelumabHCC)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para comprender el propósito del estudio, proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado, y ser capaz de cumplir con todos los procedimientos
2. Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años
3. Carcinoma hepatocelular avanzado probado histológica o citológicamente no elegible para terapias quirúrgicas y/o locorregionales; o enfermedad progresiva después de terapias quirúrgicas y/o locorregionales.
4. Pacientes que eran intolerantes a sorafenib o para quienes sorafenib fracasó.
5. Al menos una lesión no tratada medible RECIST 1.1. Todos los sujetos deben tener al menos una lesión medible unidimensionalmente sin tratamiento previo mediante tomografía computarizada (TC) espiral con contraste ≥ 10 mm o resonancia magnética dinámica (IRM) con contraste ≥ 10 mm (los ganglios linfáticos malignos deben ser ≥ 15 mm en eje corto)
6. Estado funcional ECOG de 0 a 1 en la entrada de prueba
7. Child-Pugh Clase A

8. Los sujetos son elegibles para inscribirse si tienen HCC no viral, o si tienen HBV-HCC o HCV-HCC definidos de la siguiente manera:

   i) HBV-HCC: Infección por HBV resuelta (evidenciada por anticuerpos de superficie de HBV detectables, anticuerpos centrales de HBV detectables, ADN de HBV indetectable y antígeno de superficie de HBV indetectable) o infección crónica por HBV (evidenciada por antígeno de superficie de HBV detectable o ADN de HBV). Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener ADN del VHB < 100 UI/mL y deben estar en terapia antiviral.

   ii) HCV-HCC: Infección por VHC activa o resuelta como lo demuestra el ARN del VHC o anticuerpos detectables

9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última administración del tratamiento con avelumab si existe riesgo de concepción.
10. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones del método anticonceptivo tal como se indica en el formulario de consentimiento informado, durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 5 semividas del fármaco del estudio más 90 días.

Criterio de exclusión:

1. CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC
2. Trasplante hepático previo
3. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada
4. Periodo de embarazo o lactancia
5. Participación en otro ensayo clínico en los últimos 30 días
6. Función hepática inadecuada definida por un nivel de bilirrubina total > 3,0 mg/dl, un nivel de AST > 5 × el límite superior del rango normal (ULN) y un nivel de ALT > 5 × ULN.
7. Función renal inadecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault o por la medida del aclaramiento de creatinina de la recolección de orina de 24 horas
8. Función hematológica inadecuada definida por leucocitos < 2000/μl, plaquetas < 60 000/μl, hemoglobina < 8,5 g/dl.
9. Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, que requieran dosis inmunosupresoras de corticoides (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona).
10. INMUNOSUPRESORES: "Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO para lo siguiente: a. intranasal, inhalado, esteroides tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)".
11. ENFERMEDAD AUTOINMUNE: "Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles".
12. TRASPLANTE DE ÓRGANOS: "Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre".
13. INFECCIONES: "Infección activa que requiere tratamiento sistémico. "
14. VIH/SIDA: "Historial conocido de resultado positivo en la prueba del VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido".
15. VACUNACIÓN: "Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas"
16. HIPERSENSIBILIDAD AL FÁRMACO DEL ESTUDIO: "Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)"
17. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: "Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ New York Heart Clasificación de la Asociación Clase II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación".
18. OTRAS TOXICIDADES PERSISTENTES: "Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, la alopecia, la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador son aceptables".
19. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
20. Cualquier antecedente de hemorragia varicosa clínicamente significativa en los últimos tres meses 21 Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (u otros agentes dirigido específicamente a la vía del punto de control inmunitario)

22. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.