Estudio Fase II de Atezolizumab + FLOT vs. FLOT Solo en Pacientes con Cáncer Gástrico y UGE (DANTE)

Criterios de inclusión:

1. Haber dado su consentimiento informado por escrito
2. A juicio del investigador, está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo del estudio, incluido el tratamiento quirúrgico planificado.
3. Pacientes femeninos y masculinos* ≥ 18 años de edad

4. Diagnosticado con adenocarcinoma histológicamente confirmado de la UGE (Tipo I-III) o del estómago (cT2, cT3, cT4, cualquier categoría N,

   M0), o (cualquier T, N+, M0) que:

   1. no está infiltrando ningún órgano o estructura adyacente por evaluación de CT o MRI
   2. no implica carcinomatosis peritoneal
   3. se considera médica y técnicamente resecable

   Nota: la ausencia de metástasis a distancia debe confirmarse mediante TC o RM de tórax y abdomen y, si existe sospecha clínica de lesiones óseas, una gammagrafía ósea. Si clínicamente se sospecha carcinomatosis peritoneal, su ausencia debe confirmarse por laparoscopia. La laparoscopia diagnóstica es obligatoria en pacientes con tumores T3 o T4 de tipo histológico difuso en el estómago o previa solicitud de la revisión central.

5. Sin terapia citotóxica o dirigida previa
6. Sin resección tumoral esofagogástrica parcial o completa previa
7. ECOG ≤ 1
8. Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para la determinación del estado de PD-L1 y MSI; La evaluación de MSI se realizará de forma local o central y el resultado debe estar disponible antes de la aleatorización (para más detalles, consulte el capítulo 9). PD-L1 se evaluará de forma centralizada, pero no se utilizará para la inscripción de los pacientes. El análisis requiere muestras de biopsia incluidas en parafina del tumor.
9. Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de

10. Los hombres deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y aceptar abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    una. Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, dan como resultado una tasa de falla del 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis. del tratamiento del estudio para evitar exponer el embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. Los hombres con una pareja embarazada deben aceptar permanecer abstinentes o usar un condón durante la duración del embarazo.

11. Función hematológica, hepática y renal adecuada según lo indicado por los siguientes parámetros:

    • Leucocitos ≥ 3.000/mm³, plaquetas ≥ 100.000/mm3 sin transfusión, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos, hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) - Los pacientes pueden transfundirse a cumplir con este criterio.
    • Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal, aspartato transaminasa y alanina transaminasa ≤ 2,5 x límite superior normal, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x límite superior normal
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad o tasa de filtración glomerular > 45 ml/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN; para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable *No hay datos que indiquen una distribución especial por sexo. Por lo tanto, los pacientes se inscribirán en el estudio independientemente del género.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteína de fusión; Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
2. Cualquier contraindicación conocida (incluida la hipersensibilidad) a docetaxel, 5-FU, leucovorina u oxaliplatino.

3. Enfermedad autoinmune activa o con antecedentes que incluye, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Nota: Los antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea o diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles según la consulta con el monitor médico del patrocinador. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
   • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
   • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
4. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
5. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Nota: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación dentro del campo de radiación (fibrosis).
6. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
7. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva antes de la aleatorización) o hepatitis C anticuerpos positivos a la prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
8. Tuberculosis activa
9. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
10. Dolor relacionado con el tumor no controlado; Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio
11. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio de la inscripción, o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
12. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PDL1
13. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las cuatro semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, antes de la inscripción en el estudio
14. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).
15. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca (clase II o superior de la New York Heart Association), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmias inestables o angina inestable.
16. Defecto valvular clínicamente significativo
17. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores a la selección, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I
18. Metástasis conocidas del sistema nervioso central
19. Polineuropatía periférica ≥ NCI CTCAE grado 2
20. Albúmina sérica < 2,5 g/dL.
21. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
22. Infección grave que requiere antibióticos orales o intravenosos en los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio
23. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
24. Sangrado gastrointestinal activo clínicamente significativo
25. Procedimiento de cirugía mayor que no sea para el diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
26. Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción neurológica o metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de cualquiera de los medicamentos del estudio, ponga al paciente en mayor riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento o pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio
27. Participación en otro estudio clínico de intervención ≤ 30 días antes de la inscripción en el estudio o participación planificada en dicho estudio al mismo tiempo que este estudio
28. Recepción de un fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio
29. Embarazo o lactancia, o planea quedarse embarazada dentro de los 5 meses posteriores al final del tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.