Estudio Fisiológico de la Eficacia y Efectos Mecanísticos de la Denervación Renal con Alcohol

OBJETIVO 1: El primer objetivo del estudio será determinar la eficacia de la denervación renal química para alterar la actividad nerviosa simpática renal. Este objetivo se evaluará mediante el cambio en las catecolaminas urinarias y la actividad simpática en el riñón 8 semanas después de la denervación renal (+/- 7 días). Específicamente, los investigadores compararán el cambio en las concentraciones máximas de radioactividad de 6-18F-fluorodopamina en la corteza renal después de la denervación renal. Un hallazgo de una reducción en la radioactividad de 6-18F-fluorodopamina en la corteza renal sugerirá que la denervación química ha reducido la inervación simpática en el riñón. La evaluación secundaria de la eficacia se realizará a través del cambio en la excreción de norepinefrina urinaria, evaluada mediante la recolección de orina de 24 horas. Además, los investigadores medirán las concentraciones plasmáticas de norepinefrina y metanefrina para aislar la contribución sistémica del riñón. Nuevamente, una reducción en la inervación simpática del riñón por denervación renal reducirá la excreción de norepinefrina.

OBJETIVO 2: El segundo objetivo del estudio será utilizar pruebas fisiológicas de alta resolución para identificar cómo la denervación renal química altera la regulación integradora de la presión arterial. La propuesta implica el uso de técnicas fisiológicas clásicas para examinar la regulación de la presión arterial, que están bien establecidas en este laboratorio. Brevemente, las pruebas incluirán una evaluación detallada de la hemodinámica, la función autonómica, el control del volumen neurohormonal, el flujo sanguíneo renal, la función endotelial y la distensibilidad vascular. Si bien la presión arterial media es el producto del gasto cardíaco × la resistencia periférica total, las reducciones en la presión arterial pueden ser a través de varios mecanismos divergentes después de la denervación renal. Después de este estudio, los investigadores podrán caracterizar cómo se reduce la presión arterial y si existe una variabilidad individual en la respuesta.

Protocolo experimental. Todos los pacientes deberán someterse a una serie de pruebas al inicio del estudio y 8 semanas después de la denervación renal. En la cita de las 8 semanas, los pacientes serán seguidos nuevamente a los 6 y 12 meses con una medición de la presión arterial en el consultorio, monitoreo ambulatorio de la presión arterial, signos vitales, eventos adversos, evaluación de la anatomía renal (a los 6 meses y evaluación de la función renal).

Pruebas de función autonómica y volumen de sangre (línea de base, semana 8): antes de la prueba, todos los pacientes consumirán una dieta isocalórica estandarizada que se les proporcionará durante 3 días. La dieta seguirá los principios de la dieta DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). Además, los pacientes evitarán la cafeína y las bebidas alcohólicas durante ≥24 h antes de la prueba, la ingesta de otros líquidos será ad libitum. Todos los estudios se realizarán por la mañana después de un ayuno de >12h. Se tomará una muestra de sangre en ayunas y en reposo para la medición de FGF-23, electrolitos, hemoglobina, hematocrito, insulina y glucosa. Se indicará a los pacientes que retengan el medicamento en la mañana de esta visita y se recolectará una muestra de orina para confirmar el cumplimiento del medicamento. Se realizarán pruebas de función autonómica que incluyen respiración espontánea y controlada, Valsalva, prueba de presión en frío, prensión manual submáxima hasta la fatiga con paro circulatorio posterior al ejercicio, inclinación de cabeza hacia arriba de 30º y 60º. Las mediciones incluirán: MSNA registrado del nervio peroneo mediante microneurografía, presión arterial latido a latido (Nexfin, BMEYE), presión arterial braquial medida mediante electroesfigmomanometría (Suntech), frecuencia cardíaca (FC, derivación II del ECG), gasto cardíaco (Qc, método modificado de reinhalación de acetileno), volumen sistólico (SV=Qc/FC), flujo sanguíneo de la arteria renal por doppler y resistencia periférica total (TPR=media BP/Qc). Las mediciones neurohumorales incluyen: catecolaminas, actividad de renina plasmática, aldosterona y vasopresina se realizarán al inicio del estudio y después de 20 minutos con una inclinación de cabeza de 60º. La transducción vascular simpática se determinará mediante la medición simultánea del flujo sanguíneo del antebrazo y la conductancia vascular (ultrasonido Doppler) y MSNA al inicio del estudio. El volumen de sangre se medirá en posición sentada mediante la técnica modificada de reinhalación de monóxido de carbono.

Pruebas de función vascular, ventricular y endotelial (Línea base, 8 semanas, 6 meses): Dado que la presión arterial sistólica está determinada en gran medida por la rigidez arterial y la poscarga, los investigadores medirán el efecto de la denervación renal de varias maneras. La rigidez arterial se medirá utilizando el dispositivo SphygmoCor a partir del cual se determinará la medición de la velocidad de onda del pulso periférico y central, el índice de aumento y la presión arterial central. Además, según el modelo de Windkessel, la distensibilidad arterial total se calculará a partir del volumen sistólico/presión del pulso, y la posición arterial efectiva se calculará a partir de la presión sistólica final/volumen sistólico. La edad aórtica se derivará mediante el método Modelflow y la distensibilidad vascular como rigidez beta. También se realizarán ecos bidimensionales y tridimensionales para los volúmenes del ventrículo izquierdo y Doppler de onda de pulso, parámetros de Doppler tisular y Doppler en modo M en color para evaluar la función diastólica, utilizando una máquina de eco estándar (Phillips, iE33). El análisis fuera de línea para la torsión y la deformación se realizará utilizando un software disponible comercialmente (Qlab). Finalmente, la vasodilatación mediada por el flujo de la arteria braquial (dependiente del endotelio) e inducida por la nitroglicerina (independiente del endotelio) se medirá utilizando una máquina de ultrasonido Doppler de alta resolución en posición supina.

Imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) (línea de base, 8 semanas): los sujetos que acepten participar en nuestro estudio viajarán al Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, Bethesda, Maryland, y se someterán a imágenes PET de la actividad simpática en el riñón utilizando PET/ Escáner de tomografía computarizada (Siemens).