Estudio de NEO-201 en Cohortes de Expansión de Tumores Sólidos

Criterios de inclusión:

• Edad: >/=18 años

• Diagnóstico:

  • Los sujetos deben tener cáncer recurrente, localmente avanzado irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente confirmado por el Laboratorio de Patología, NCI
  • Los sujetos inscritos en las cohortes de expansión deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, HNSCC, cáncer de útero o cáncer de cuello uterino que haya progresado durante o después de al menos un tratamiento estándar de primera línea, incluida la quimioterapia o la terapia dirigida.
  • El tumor es positivo para la expresión del antígeno NEO-201 (definido como al menos el 10 % de las células tumorales que expresan el antígeno diana NEO-201).
  • El paciente no es candidato para una cirugía o radiación potencialmente curativa.

El tumor tiene las características adicionales que se describen a continuación para las cohortes de expansión específicas de la enfermedad:

CPNM:

• Los tumores deben expresar PD-L1 (TSP > 1 %) según lo determine una prueba aprobada por la FDA y/o la inestabilidad de microsatélites es alta (MSI-H) o la reparación de desajustes es deficiente, y/o la carga mutacional del tumor es alta (TMB-H) [≥10 mutaciones/megabase (mut/Mb)], según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA.
• Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas EGFR, ALK1, ROS1 o BRAF V600E deben haber tenido progresión de la enfermedad con agentes aprobados por la FDA para estas aberraciones.
• Los pacientes sin estas aberraciones tumorales genómicas deben haber recibido previamente un inhibidor del punto de control inmunitario, ya sea como agente único o en combinación con quimioterapia.

Cáncer de cuello uterino:

• Los tumores expresan una puntuación positiva combinada (CPS) > 1, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA y/o la inestabilidad de microsatélites es alta (MSI-H) o la reparación de desajustes es deficiente, y/o la carga mutacional del tumor es alta (TMB-H) [≥10 mutaciones/megabase (mut/Mb)], según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA

HNSCC • Se permite que los pacientes hayan recibido pembrolizumab previamente, ya sea solo o como parte de un régimen de múltiples agentes.

Carcinoma uterino

• Pacientes que son elegibles para haber recibido la combinación de pembrolizumab más lenvatinib (es decir, pacientes con tumores que no son MSI o dMMR) deben haber recibido este régimen, a menos que se considere inseguro debido a condiciones comórbidas (p. hipertensión, proteinuria).

• Debe tener tejido archivado (10 portaobjetos sin teñir o bloque de tejido), o debe tener un tumor que se pueda biopsiar percutáneamente de manera segura y estar dispuesto a someterse a una biopsia de tumor
• ENFERMEDAD MEDIBLE/EVALUABLE: Enfermedad medible (por RECISTv1.1)
• CONSENTIMIENTO INFORMADO: Consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal
• ESTADO DE RENDIMIENTO: ECOG ≤ 2; o estado funcional de Karnofsky de ≥ 50%

• FUNCIÓN DE LABORATORIO:

  • Análisis de datos de laboratorio dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El sujeto debe tener una función orgánica adecuada:
  • Hemoglobina > 9 g/dL, o en dosis estables (hematocrito estable dentro de 1 gramo y dosis estable durante un mes) de eritropoyetina o medicación similar
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
  • ALT y AST ≤ 3 veces el ULN o, si el sujeto tiene metástasis hepáticas, ≤ 5 veces el ULN
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina > 40 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima del normal institucional, calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault

• TERAPIA PREVIA:

  • Deben haber transcurrido al menos 14 días desde el tratamiento con inhibidores orales de la tirosina quinasa, o hasta que se hayan resuelto las toxicidades asociadas con la terapia con TKI.
  • Deben haber transcurrido al menos 21 días desde el tratamiento previo con anticuerpos monoclonales, o hasta que se hayan resuelto las toxicidades asociadas con la terapia con mAb.
  • Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde cualquier agente quimioterapéutico en el momento de la inscripción (o 6 semanas para regímenes que contienen BCNU o mitomicina C)
  • Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde cualquier corticosteroide sistémico en el momento de la inscripción
  • Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
  • XRT: al menos 7 días después del paliativo local XRT (puerto pequeño)
• Los sujetos deben haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con la terapia anterior, excepto la alopecia. La toxicidad debe ser ≤ grado 1 o ≤ grado 2 para neuropatía periférica o hipotiroidismo
• Se espera que el sujeto pueda permanecer en un protocolo de estudio durante al menos 8 semanas.
• CONTROL DE LA NATALIDAD: la mujer es posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o está dispuesta a usar métodos aceptables de control de la natalidad (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida o un condón con espermicida o abstinencia) durante la duración de el estudio, y 2 semanas después de completar la administración de NEO-201 o 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab (según la etiqueta del paquete), lo que ocurra más tarde.

Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 2 semanas después de completar la administración de NEO-201 o 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab (de acuerdo con la etiqueta del paquete). ), lo que sea posterior.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de metástasis cerebrales diseminadas o no controladas o enfermedad del sistema nervioso central. Las metástasis cerebrales se considerarán controladas si SD en dos resonancias magnéticas cerebrales consecutivas, realizadas con al menos 2 meses de diferencia, y el sujeto no presenta convulsiones.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a NEO-201 u otros agentes utilizados en este estudio.
• Cualquier cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
• Recibir cualquier otro agente en investigación.
• No hay tejido de archivo disponible y una(s) lesión(es) que no puede(n) biopsiarse de forma segura por vía percutánea, o no está dispuesta a someterse a una biopsia.
• Tiene una enfermedad concomitante no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, diabetes mellitus no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o presencia de arritmia cardíaca.
• Los sujetos que se evalúe que tienen un riesgo inaceptable de desarrollar una infección por neutropenia serán excluidos a discreción del investigador.
• Los sujetos VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial desconocido de interacciones farmacocinéticas con NEO-201. Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales que podrían complicar la evaluación de toxicidad de este estudio. Se llevarán a cabo estudios apropiados en sujetos que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• El sujeto tiene otra enfermedad médica grave, incluida una segunda neoplasia maligna o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial de efectos teratogénicos o abortivos debido a NEO-201. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con NEO-201, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con NEO-201.

Criterios de exclusión adicionales para cohortes de expansión

Debido a que los pacientes en la cohorte de expansión recibirán pembrolizumab, se aplican los siguientes criterios de exclusión adicionales:

• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Se excluirán los sujetos que experimentaron eventos adversos graves o potencialmente mortales relacionados con el sistema inmunitario con una terapia previa de punto de control inmunitario que requirió intervención médica (medicamentos esteroides o inmunosupresores) y la interrupción permanente de la terapia. Estos incluyen, entre otros, colitis, hepatitis autoinmune, hipofisitis, hipertiroidismo, nefritis, miocarditis, GBS, encefalitis.