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Régimen de acondicionamiento para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

12 de septiembre de 2023 actualizado por: University of Florida

PEDS024, Estudio de viabilidad de fase I/II del régimen de acondicionamiento de busulfán, fludarabina y tiotepa para el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) para niños con trastornos no malignos

En este estudio, los investigadores probaron 2 niveles de dosis de tiotepa (5 mg/kg y 10 mg/kg) agregados a la columna vertebral de la dosis reducida específica de busulfán IV, fludarabina y globulina antitimocito de conejo (rATG) para determinar la dosis mínima efectiva necesarios para un injerto fiable en sujetos que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas para enfermedades no malignas.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

El trasplante de células madre hematopoyéticas es la única opción curativa para una serie de síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea, hemoglobinopatías, trastornos metabólicos e inmunodeficiencias primarias. Si bien la supervivencia de estos pacientes suele ser mejor que la supervivencia de los pacientes con neoplasias malignas, las toxicidades de los regímenes de acondicionamiento y el fracaso del injerto siguen siendo desafíos. La mayoría de los niños con trastornos no malignos presentan médula ósea normocelular o incluso hipercelular, lo que representa una barrera para el injerto y requiere un acondicionamiento intensivo. La columna vertebral de busulfán y fludarabina comúnmente utilizada, aunque bien tolerada, da como resultado un injerto variable, en particular con donantes no emparentados y receptores de sangre del cordón umbilical que no coinciden. En este estudio, los investigadores probaron 2 niveles de dosis de tiotepa (5 mg/kg y 10 mg/kg) agregados a la columna vertebral de busulfán IV de dosis reducida específica, fludarabina y globulina antitimocítica de conejo (rATG) para determinar el mínimo dosis efectiva requerida para un injerto confiable. Los sujetos se estratifican en los grupos A y B en función del riesgo de fracaso del injerto.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

6

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Florida
      • Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32608
        • UF Health Shands Children's Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

1 año a 37 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnósticos:

    • Hemoglobinopatías (p. talasemia o enfermedad de células falciformes),
    • Citopenias (por ejemplo, anemia de Diamond-Blackfan, neutropenia congénita o adquirida, trombocitopenia congénita o adquirida, anemia congénita o adquirida y otras, independientemente de la clonalidad),
    • Linfohistiocitosis hemofagocítica,
    • Inmunodeficiencias primarias (p. síndrome de Wiscott Aldrich, enfermedad granulomatosa crónica, inmunodeficiencia común variable, enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X, inmunodeficiencias combinadas graves NK+),
    • Trastornos metabólicos (síndrome de Hurler, manosidosis, leucodistrofia suprarrenal)
    • Otros trastornos no malignos para los que existe evidencia publicada de que el HSCT (trasplante de células madre hematopoyéticas) es una terapia curativa.
  • Requisitos del donante

    • Donante relacionado o no relacionado que es apto y está dispuesto a donar médula ósea o células madre de sangre periférica. La tipificación de HLA debe realizarse mediante tipificación de alta resolución en los loci A, B, C, DrB1 y DQ y el donante debe tener una compatibilidad mínima de ≥8/10 (con una incompatibilidad de antígeno/alelo permitida en A, B o C- loci y otros en DQ loci).
    • Las unidades de sangre de cordón deben coincidir con un mínimo de 6/8 antígenos/alelos en los loci A, B, C y DrB1. Se requiere tipeo de alta resolución en todos los loci. La dosis mínima de TNC previa a la criopreservación debe ser ≥3,7 x10^7/kg de peso del receptor, si se utiliza una sola unidad de sangre de cordón, o al menos 2x10^7/kg por unidad, si se utilizan dos unidades de sangre de cordón. Los desajustes no pueden estar en los mismos loci (p. desajuste del doble A).
    • Donante de células madre emparentadas haploidénticas que es apto y está dispuesto a donar células madre de sangre periférica. Se requiere el agotamiento de las células T si se utilizan donantes haploidénticos. La profilaxis farmacológica de la GVHD no se utilizará para los receptores de trasplante con reducción de células T.
  • Función adecuada del órgano definida como:

    • Cardíaco: fracción de eyección ≥55% o fracción de acortamiento ≥30%
    • aclaramiento de creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m2
    • Pulsioximetría >95 % con aire ambiente o FEV1/DLCO >60 %
    • LFT < 3 x LSN, bilirrubina total
  • Puntuación de Lansky/Karnofsky ≥60%
  • Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto o permiso de los padres/tutores ± consentimiento del niño según las pautas institucionales
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante al menos 1 mes después de completar el acondicionamiento. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

    • Amenorrea que ha durado ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o
    • Para mujeres con períodos menstruales irregulares que están tomando terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) superior a 35 mUI/mL.
    • Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aprobados por un médico (por ejemplo, abstinencia, condones o vasectomía) durante al menos un mes después de completar el acondicionamiento.

Criterio de exclusión:

  • Diagnósticos que no requieren trasplante mieloablativo para la curación (p. pacientes con NK-SCID), a menos que el sujeto no se haya injertado previamente con un trasplante acondicionador de intensidad reducida o no mieloablativo.
  • Sensibilidad conocida o sospechada a la quimioterapia o la radiación (por ejemplo, anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, deficiencia de ligasa IV, etc.).
  • Sujetos con trastornos neurodegenerativos de progresión rápida (p. enfermedad de Krabbe o leucodistrofia suprarrenal con puntuación de Loes ≥10)
  • Citopenias con aumento de blastos (>5%)
  • Presencia de anticuerpos anti-HLA del donante (anticuerpo anti-HLA del donante positivo se define como una prueba de compatibilidad cruzada positiva de cualquier título (por citotoxicidad dependiente del complemento o prueba de citometría de flujo) o la presencia de anticuerpos anti-HLA del donante para la alta expresión loci HLA-A, B, C, DRB1 con intensidad de fluorescencia media (MFI)>3000 por fase sólida
  • Trasplante alogénico previo de células madre, excepto en pacientes con inmunodeficiencias que se hayan sometido a trasplantes previos no mieloablativos o de intensidad reducida.
  • Donante haploidéntico usando depleción de células T in vivo (p. ciclofosfamida postrasplante).
  • Infección bacteriana, viral o fúngica no controlada en el momento de la inscripción. No controlado se define como tomando medicación actualmente y con progresión o sin mejoría clínica con tratamiento médico adecuado.
  • Seropositivo para VIH
  • Hepatitis B o C activa determinada por una carga viral detectable de VHB o VHC por PCR
  • Fibrosis en puente o cirrosis hepática
  • Mujeres o hombres en edad fértil que no quieran o no puedan usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 1 mes después del final del acondicionamiento.
  • Mujeres que están embarazadas o amamantando
  • Historia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o condición que contraindique el uso de la terapia del protocolo o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o que ponga al sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento, a juicio del médico tratante.
  • Sujetos que demuestren una incapacidad para comprender el estudio y cumplir con el estudio y/o los procedimientos de seguimiento

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Grupo A: dosis única de tiotepa
10/10 sujetos completamente emparejados con menor riesgo de fracaso del injerto. Los sujetos se someterán a un trasplante de médula ósea y sangre periférica compatible con 10/10 HLA (antígeno leucocitario humano). Los sujetos reciben una combinación de una dosis diaria única de tiotepa (5 mg/kg) añadida a la columna vertebral de busulfán IV de dosis reducida específica, fludarabina y globulina antitimocito de conejo (rATG).
Régimen de acondicionamiento para el trasplante de células madre hematopoyéticas. Dosis IV diaria única de Tiotepa a 5 mg/kg.
Experimental: Grupo A: dosis escalada de tiotepa
10/10 sujetos completamente emparejados con menor riesgo de fracaso del injerto. Los sujetos se someterán a un trasplante de médula ósea y sangre periférica compatible con 10/10 HLA (antígeno leucocitario humano). Los sujetos reciben una combinación de dosis escalada de tiotepa (10 mg/kg) añadida a la columna vertebral de busulfán IV de dosis reducida específica, fludarabina y globulina antitimocítica de conejo (rATG).
Dosis IV dos veces al día de tiotepa a 5 mg/kg, con doce horas de diferencia, 10 mg/kg en total.
Comparador activo: Grupo B: dosis única de tiotepa
Sujetos con mayor riesgo de fracaso del injerto. Los sujetos se someterán a un trasplante con
Régimen de acondicionamiento para el trasplante de células madre hematopoyéticas. Dosis IV diaria única de Tiotepa a 5 mg/kg.
Comparador activo: Grupo B: dosis escalada de tiotepa
Sujetos con mayor riesgo de fracaso del injerto. Los sujetos se someterán a un trasplante con
Dosis IV dos veces al día de tiotepa a 5 mg/kg, con doce horas de diferencia, 10 mg/kg en total.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación de la dosis mínima efectiva (MED) de tiotepa
Periodo de tiempo: Día 42
Evalúe la DEM de tiotepa en combinación con dosis reducidas de busulfano, fludarabina y rATG necesarias para lograr el injerto en> 90% de los sujetos sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas por trastornos no malignos.
Día 42

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Porcentaje de sujetos con rechazo/fracaso del injerto.
Periodo de tiempo: Día 42; Día 365
Porcentaje de todos los sujetos que iniciaron un régimen de acondicionamiento y tuvieron una falla sostenida del injerto.
Día 42; Día 365
Porcentaje de sujetos sin recurrencia de la enfermedad que están vivos 24 meses después del trasplante
Periodo de tiempo: Mes 24
Porcentaje de sujetos que iniciaron un régimen de acondicionamiento y no tienen evidencia de enfermedad subyacente (SSE).
Mes 24
Porcentaje de sujetos vivos a los 24 meses después del trasplante (OS)
Periodo de tiempo: Mes 24
Porcentaje de sujetos que iniciaron un régimen de acondicionamiento y están vivos 24 meses después del trasplante (OS).
Mes 24
Evaluación de la mortalidad relacionada con los trasplantes
Periodo de tiempo: Mes 12
Porcentaje de sujetos que iniciaron un régimen de acondicionamiento y que murieron por una causa no relacionada con la enfermedad subyacente.
Mes 12
Número de participantes con enfermedad de injerto contra huésped aguda (GVDH) de grado 2 a 4
Periodo de tiempo: Mes 12
Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped medidos utilizando los criterios de estadificación de Glucksberg modificados. (Escala 0-4; siendo 4 el más grave)
Mes 12
Porcentaje de participantes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD)
Periodo de tiempo: Mes 24
Mide la frecuencia de la enfermedad injerto contra huésped crónica en los participantes del Grupo A
Mes 24
Porcentaje de participantes con complicaciones relacionadas con el trasplante
Periodo de tiempo: 24 meses
Las complicaciones recopiladas a través del formulario post-trasplante del CIBMTR (Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula) se tabularon y describieron según el tratamiento recibido.
24 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Investigadores

  • Investigador principal: Biljana Horn, MD, University of Florida

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

15 de junio de 2018

Finalización primaria (Actual)

17 de febrero de 2022

Finalización del estudio (Actual)

19 de febrero de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

19 de abril de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de abril de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

1 de mayo de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

15 de septiembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de septiembre de 2023

Última verificación

1 de septiembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • IRB201800798
  • PEDS024 (Otro identificador: UF Health)
  • OCR17838 (Otro identificador: Universiy of Florida)
  • AWD05935 (Otro número de subvención/financiamiento: Live Like Bella Pediatric Cancer Research)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Descripción del plan IPD

No hay ningún plan en este momento.

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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