Efecto del metotrexato transportado por una nanoemulsión lipídica en la remodelación del ventrículo izquierdo después de un IAMCEST

La inflamación es extremadamente importante en la fisiopatología de la aterosclerosis y la aterotrombosis. Es igualmente importante tras el infarto agudo de miocardio (IAM), con una especial participación en la respuesta de curación y, en consecuencia, en el remodelado del ventrículo izquierdo (LVR).

La reperfusión temprana exitosa es altamente efectiva para limitar la necrosis tisular y mejorar los resultados en el IAM, pero muchos de estos pacientes presentan disfunción de la microcirculación, fenómeno relacionado con la inflamación, que conduce a un peor LVR. Además, la inflamación puede extenderse al miocardio remoto no infartado, lo que también contribuye a la LVR adversa.

Como señalaron Westman et al en una publicación de revisión reciente, aunque el tamaño del infarto se correlaciona con el desarrollo de LVR adverso, algunos pacientes con infartos relativamente pequeños tienen LVR adverso, mientras que otros con infartos más grandes no. Las diferencias individuales en la respuesta inflamatoria, tal vez en parte moduladas genéticamente, epigenéticamente, ambientalmente o patogénicamente, pueden contribuir a este fenómeno.

El uso de biomarcadores inflamatorios para predecir el riesgo, monitorear los tratamientos y guiar la terapia ha mostrado un potencial sustancial para la aplicabilidad clínica. Muchos estudios de prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares (CVD) mostraron que las personas con proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) más baja tienen mejores resultados clínicos que aquellos con niveles más altos.

Por lo tanto, las terapias antiinflamatorias pueden ser útiles para prevenir la disfunción ventricular izquierda después de un IAM a pesar de los tratamientos de reperfusión y antirremodelación.

Entre ellos, el metotrexato (MTX) es un fármaco antiinflamatorio ampliamente utilizado en reumatología y oncología. Reduce varios biomarcadores inflamatorios, incluidos hs-CRP, interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral α (TNF α), sin afectar negativamente los niveles de lípidos, homocisteína o glucosa, o la presión arterial. Además, existen reportes que muestran que el MTX, directa o indirectamente, libera adenosina antiinflamatoria endógena, lo que podría ser especialmente útil en pacientes con IAM.

En una revisión sistemática con pacientes reumatológicos (incluyendo artritis reumatoide, psoriasis o poliartritis), el metotrexato se asoció con un riesgo 21 % menor de enfermedad cardiovascular total (ECV) y un riesgo 18 % menor de IAM, lo que sugiere que un tratamiento directo de la inflamación con este fármaco puede reducir el riesgo de ECV en general.

Para explorar esta opción de tratamiento, se diseñó el CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) para evaluar el efecto del metotrexato para la prevención secundaria en pacientes de alto riesgo con enfermedad coronaria crónica estable; este estudio está actualmente en curso.

Aunque es un fármaco antiinflamatorio potente, se debe prestar especial atención a las contraindicaciones del metotrexato y los numerosos efectos adversos potenciales. Para superar este problema, Moura et al desarrollaron una nueva formulación utilizando un derivado lipofílico del metotrexato, es decir, metotrexato de didodecilo (ddMTX), asociado con una nanoemulsión de lípidos (ddMTX-LDE).

Las nanoemulsiones lipídicas (LDE) que se unen a los receptores de lipoproteínas de baja densidad fueron desarrolladas y estudiadas por primera vez en el escenario del cáncer por Maranhão et al, quienes demostraron que concentra los agentes quimioterapéuticos en tejidos con sobreexpresión del receptor de lipoproteínas de baja densidad, disminuyendo la toxicidad de la tratamiento. La nanoemulsión lipídica ya se probó en pacientes con leucemia aguda, mieloma múltiple y linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, lo que sugiere que la LDE es absorbida por células malignas con receptores de LDL aumentados y que la LDE, como vehículo dirigido a fármacos, es adecuada para el uso del paciente. .

La formulación de ddMTX-LDE demostró ser estable y la absorción de la formulación por parte de las células neoplásicas in vitro fue notablemente mayor que la de la preparación comercial de metotrexato, con una toxicidad hematológica mucho menor. Un estudio con ddMTX-LDE intravenoso en conejos mostró efectos antiinflamatorios en la sinovia de las articulaciones artríticas que fueron claramente superiores a los efectos de una preparación comercial de metotrexato. Es posible que estos resultados se deban a una mayor absorción de metotrexato por las articulaciones cuando el fármaco se asocia con una nanoemulsión. Otro estudio con conejos alimentados con una dieta alta en colesterol mostró que ddMTX-LDE redujo la inflamación de los vasos y las lesiones ateromatosas.

En ratas Wistar con IAM inducido tratadas con LDE sin fármaco, MTX comercial y ddMTX-LDE, demostramos una mejoría significativa en LVR junto con reducción del tamaño del infarto en el grupo ddMTX-LDE, en comparación con los grupos MTX comercial y LDE sin fármaco.

Lo anterior es la base del presente proyecto, donde por primera vez se probará el papel de la formulación de metotrexato LDE en humanos, con respecto a la remodelación del LV posterior al infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).