Vinorelbina oral metronómica más inmunoterapia anti-PD-L1/Anti-CTLA4 en pacientes con tumores sólidos avanzados (MOVIE)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe haber firmado un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

2. Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológicamente, resistentes a las terapias convencionales y candidatos a la terapia experimental por el consejo clínico local, de los siguientes tumores primarios:

   • Carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello,
   • Cáncer de mama,
   • Cancer de prostata,
   • Cáncer de cuello uterino,
   • Tumores primarios misceláneos (excepto melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas [NSCLC] y cáncer de células renales) con una alta carga mutacional, según lo define una junta clínica molecular después de la secuenciación de próxima generación (panel completo de genes de cáncer o genoma completo/exoma secuenciación) análisis.
3. Pacientes con edad ≥18 años en el momento del registro.
4. Esperanza de vida ≥3 meses.
5. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤1.
7. Peso corporal >30 kg.
8. Función hematológica normal (RAN ≥1,5 x 10⁹/L; recuento de plaquetas ≥100 x 10⁹/L; hemoglobina ≥9,0 g/dL).
9. Función hepática normal: bilirrubina total ≤1,5 ​​límite superior normal (ULN) (a menos que se documente el síndrome de Gilbert); aspartato aminotransferasa (ASAT) y alanina aminotransferasa (ALAT) ≤2,5 ULN (≤5 ULN en presencia de metástasis hepáticas).
10. Función cardíaca normal: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% (cualquier método de evaluación).
11. Depuración de creatinina medida (Cockcroft y Gault) ≥40 ml/min O creatinina ≤1,5 ​​veces el LSN.
12. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero o orina negativa para pacientes premenopáusicas (orina dentro de las 72 horas o prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores a la inscripción).
13. Paciente dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido: tratamiento y visitas programadas durante la fase de tratamiento, y visitas durante el seguimiento.
14. El paciente está dispuesto a cumplir con una biopsia tumoral inicial (a menos que una biopsia archivada de un sitio secundario o primario de la enfermedad actual, recolectada dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, esté disponible para investigación; la metástasis ósea se acepta solo cuando el tejido extraóseo predominante es disponible), y con una serie de muestras de sangre a lo largo del estudio.
15. El paciente debe estar afiliado a un seguro social de salud.

Criterio de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas concurrentes, excepto el carcinoma de cuello uterino in situ mediante biopsia en cono tratado adecuadamente, o el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel. Los pacientes que hayan recibido una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna previa son elegibles siempre que no haya evidencia de enfermedad durante ≥5 años y el riesgo de recurrencia se considere bajo.
2. Metástasis cerebrales activas, compresión de la médula espinal o enfermedad leptomeníngea. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar si las metástasis cerebrales son estables mediante imágenes (definidas como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales y con al menos cuatro semanas de diferencia, y que no muestren evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico causado por las metástasis cerebrales o su tratamiento debe estar resuelto o estable, sin tratamiento con esteroides o con una dosis de esteroides ≤10 mg/día de prednisona o su equivalente y un anticonvulsivo, durante al menos 14 días antes de la cirugía. el inicio del tratamiento.
3. Tratamiento previo con un anti-PD1/PD-L1 que incluye durvalumab o una terapia anti-CTLA-4 que incluye tremelimumab o vinorelbina.
4. Pacientes con alergia conocida o hipersensibilidad grave a cualquiera de los tratamientos del estudio o a cualquiera de los excipientes del tratamiento del estudio.
5. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.

6. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia.
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con terapia de reemplazo hormonal.
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
7. Historia del trasplante alogénico de órganos.
8. Antecedentes o evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
9. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B (VHB), hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

10. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en eventos adversos o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
12. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento o tratamientos del estudio.
13. Tratamiento previo contra el cáncer, en las últimas 3 semanas. Incluye radioterapia (se permite la radioterapia paliativa concurrente), terapia endocrina, inmunoterapia, quimioterapia (2 semanas para el programa semanal, 6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C) u otros agentes en investigación.
14. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
15. Síndrome de malabsorción o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección mayor del estómago o del intestino delgado proximal que podría afectar la absorción de vinorelbina oral

16. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

    • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el coordinador del estudio.
    • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el coordinador del estudio.
17. Pacientes inscritos en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de los 30 días posteriores a la inclusión.
18. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
19. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando. Pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la selección hasta 180 días después de recibir la última dosis de durvalumab y tremelimumab en combinación o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o vinorelbina.
20. Las personas privadas de libertad o bajo tutela o tutela protectora.
21. Pacientes con cualquier problema psicológico, familiar, sociológico o geográfico que pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento.