Un estudio de CNSA-001 en participantes con deficiencia de tetrahidrobiopterina primaria (BH4) con hiperfenilalaninemia

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos o femeninos de 18 años o más y 12 meses o más para los participantes restantes (reducción de edad pendiente del análisis de seguridad, PK y respuesta, en los participantes adultos por parte de la DSMB y la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] )
• Diagnóstico confirmado de PBD como lo demuestra el historial médico de mutaciones patógenas bialélicas en PTPS o genes GTP-CH recesivos, actividad enzimática anormal de las enzimas PTPS o GTP-CH, o un perfil bioquímico del líquido cefalorraquídeo (LCR) indicativo de PTPS o GTP-CH deficiencias
• Consentimiento informado y asentimiento (si es necesario) con consentimiento de los padres

• Las mujeres deben ser posmenopáusicas durante ≥1 año o estériles quirúrgicamente (ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral) durante al menos 6 meses o, si están en edad fértil y no abstinentes, deben estar dispuestas a usar al menos 2 de los siguientes métodos altamente efectivos de anticoncepción (incluidos adolescentes de 12 a 18 años) desde la selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio:

  • Anticoncepción hormonal (dosis estable durante 3 meses)
  • Dispositivo intrauterino/Sistema liberador de hormonas intrauterino
  • Método anticonceptivo de barrera (diafragma, capuchón cervical, esponja anticonceptiva, condón) con espuma/gel/crema/supositorio espermicida Los hombres y mujeres abstinentes no tendrán que usar un segundo método anticonceptivo a menos que se vuelvan sexualmente activos.
• Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) con espuma espermicida desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres también deben abstenerse de donaciones de esperma durante este período de tiempo.
• Mujeres con una prueba de embarazo negativa en la selección y en el día 1 antes de la dosificación
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) >90 mililitros (mL)/minuto (min) estimado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (≥18 años) o la ecuación de Schwartz-Lyon (≥12 meses)
• El participante está clínicamente estable con la terapia para el manejo de sus signos y síntomas de PBD según lo determine el investigador.
• El participante está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo.
• Sin consumo de tabaco (por ejemplo, cigarrillos, cigarrillos electrónicos, puros, tabaco sin humo) durante 2 semanas antes de la visita de selección y disposición a abstenerse de estos productos hasta la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• PBD causado por mutaciones patogénicas bialélicas en PCD, SR, DHPR o mutaciones dominantes únicas en GTP-CH
• Enfermedad médica crónica significativa que no sea PBD, según lo determine el investigador
• Enfermedad gastrointestinal (como síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis crónica, úlcera péptica, etc.) que podría afectar la absorción del fármaco del estudio
• Antecedentes de cirugía gástrica, incluida la cirugía de derivación gástrica en Y de Roux o una antrectomía con vagotomía o gastrectomía
• Incapacidad para tolerar la medicación oral.
• Historial de alergias o reacciones adversas a BH4 o compuestos relacionados, o cualquier excipiente en la formulación del fármaco del estudio
• Cualquier condición médica o psiquiátrica clínicamente significativa o historial médico que, en opinión del investigador, podría interferir con la capacidad del participante para participar en el estudio o aumentar el riesgo de participación para ese participante.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
• Valores de laboratorio de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2 * el límite superior de la normalidad (LSN)
• Cualquier otra anomalía de laboratorio clínicamente significativa no relacionada con PBD en la visita de selección o antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, según lo determine el investigador.
• Arritmia cardíaca clínicamente significativa en la selección o antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• QTcF (QT con corrección de Fridericia) ≥460 milisegundos (mseg) en hombres y ≥480 mseg en mujeres (basado en la media de mediciones por triplicado tomadas en la selección)
• Frecuencia cardíaca en reposo ≤40 o ≥110 latidos/minuto (lpm) para mayores de 12 años, ≥130 lpm para edades de 3 a 12 años, ≥150 lpm para edades de 1 a 2 años, o presión arterial en reposo de 150/90 mmHg en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Participación actual en cualquier otro estudio de fármacos en investigación o participación dentro de los 30 días anteriores a la selección
• Historial de abuso de alcohol o drogas en los últimos 6 meses antes de la selección o evidencia actual de dependencia de sustancias según lo determine el investigador
• Actualmente toma un antifolato que incluye, entre otros, metotrexato, pemetrexed o trimetrexato
• Una mujer que está amamantando o que está embarazada o planea quedar embarazada.
• El participante, en opinión del investigador, no quiere o no puede cumplir con los requisitos del estudio.