Betabloqueantes para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Finalidad y fines

El propósito general de nuestro estudio es examinar el beneficio de la terapia general con bloqueadores beta en medidas importantes orientadas al paciente en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Nuestro objetivo principal es examinar si el tratamiento con bloqueadores beta en pacientes con EPOC y sin cardiopatía comórbida al inicio del estudio puede prevenir las hospitalizaciones por enfermedades cardiovasculares, las exacerbaciones de la EPOC y la muerte.

Fondo

En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y afecciones cardiovasculares concomitantes, los betabloqueantes cardioselectivos reducen la mortalidad y pueden usarse sin efectos negativos significativos sobre la función pulmonar o los síntomas respiratorios. Los estudios observacionales indican que la terapia con betabloqueantes en la EPOC, incluso sin enfermedad cardiovascular manifiesta, se asocia con un riesgo reducido de mortalidad y exacerbaciones de la EPOC.

Preguntas de investigación

Primario: ¿El tratamiento con metoprolol a una dosis prevista de 100 mg además de la atención estándar reduce de forma estadísticamente significativa la tasa de un año de una medida compuesta de muerte, exacerbaciones de la EPOC u hospitalización debido a un evento cardiovascular, en pacientes con EPOC y sin enfermedad cardiovascular? ¿en la línea de base? Secundario: ¿El tratamiento con metoprolol a una dosis prevista de 100 mg además de la atención estándar: - disminuye la tasa anual de muerte (por todas las causas y por causa específica), en pacientes con EPOC y sin enfermedad cardiovascular al inicio? -disminuir la tasa de exacerbaciones al año, en pacientes con EPOC y sin enfermedad cardiovascular al inicio del estudio? -disminuir la tasa de hospitalización al año por infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular u otras formas de arritmia, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AIT) o hemorragia cerebral en pacientes con EPOC y sin enfermedad cardiovascular al inicio del estudio?

Diseño del estudio

Este es un ensayo clínico controlado aleatorizado (RCCT) con un enfoque pragmático, es decir, un estudio caracterizado por un número minimizado de criterios de inclusión y exclusión, un número reducido de visitas de seguimiento, una complejidad reducida en las visitas y una intervención que es adicional a la atención estándar pero sin control con placebo (Figura 1). Se envían cartas de invitación a todos los pacientes, atendidos en el Departamento de Medicina Respiratoria del Hospital Universitario de Orebro o en los centros de atención primaria de la salud en la Región del Condado de Orebro, con un diagnóstico médico de EPOC, sin códigos de Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD) para enfermedades cardiovasculares y sin tratamiento actual con betabloqueantes.

La inclusión y el seguimiento se llevarán a cabo en el Centro de Apoyo a la Investigación Clínica en Orebro. Además, varios otros centros suecos de ensayos clínicos han aceptado participar en el estudio.

La intervención con metoprolol en dosis dirigida de 100 mg se prescribe electrónicamente a través del sistema de registro ordinario, y con carga económica del proyecto a menos que el paciente ya forme parte de la protección de alto costo para medicamentos. Un total de 1700 pacientes serán asignados aleatoriamente a atención o intervención estándar.

Tamaño de muestra estimado y poder estadístico

El tamaño de la muestra se calcula sobre la base de: 1) un riesgo global estimado de muerte a 1 año del 1 % en esta cohorte mixta de pacientes con varios estadios de EPOC, 2) un riesgo de exacerbaciones de la EPOC a 1 año del 20 % y 3 ) un riesgo de 1 año de infarto de miocardio, fibrilación auricular, otras arritmias, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, AIT o hemorragia cerebral que conlleve hospitalización del 2 %. El criterio principal de valoración combinado de 1 año se estima en un 23 % (probabilidad de supervivencia esperada de 0,77) para las personas asignadas al azar a la atención estándar habitual. Con un nivel alfa bilateral del 5 % y un poder estadístico establecido en el 80 %, se necesitan 763 pacientes en cada grupo (total n = 1526) para detectar una reducción del 25 % del criterio principal de valoración en el grupo de bloqueadores beta, lo que corresponde a un riesgo proporción de 0,75. Para controlar las deserciones y cruces de un grupo a otro se incluirán 1700 pacientes.

Plan de análisis estadístico

Análisis según el principio de intención de tratar. Las diferencias entre los grupos en los puntos de tiempo hasta el final del evento se evaluarán utilizando la prueba de rango logarítmico, la metodología de Kaplan-Meier y el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Las diferencias entre los grupos de estudio se evaluarán con pruebas t no pareadas en la escala original o en la escala logarítmica, según corresponda. Las variables ordinales se evaluarán con la prueba chi-2 para tendencia o la prueba U de Mann-Whitney, y se usará la prueba chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher para probar las diferencias entre proporciones. Se realizarán análisis de subgrupos para pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo de <80 frente a ≥80 latidos por minuto.

Procedimiento de aleatorización y base de datos del estudio

Tras el consentimiento informado por escrito, la aleatorización se realiza con una asignación 1:1 utilizando la página web del sistema Smart Trial. Se generará una base de datos del estudio con todos los pacientes incluidos en el estudio dentro del sistema Smart-Trial. La identidad de los pacientes será siempre confidencial.

Supervisión

De acuerdo con los principios del Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano - Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP), el Patrocinador organizará el seguimiento del estudio y se realizará en el sitio antes, durante y después del ensayo. Durante el estudio, los monitores tendrán contactos regulares con el sitio del estudio para garantizar que el estudio se realice y documente correctamente de conformidad con el protocolo, los procedimientos operativos estándar (SOP), ICH-GCP y los requisitos reglamentarios aplicables.

El número de visitas de seguimiento se producirá a lo largo del ensayo. La parte principal del seguimiento se centralizará mediante comprobaciones periódicas de la calidad de los datos en la base de datos. Los monitores revisarán los documentos fuente para verificar la consistencia con los datos del estudio registrados en un formulario de informe de caso electrónico (eCRF) de acuerdo con el monitoreo basado en el riesgo. Los investigadores y otro personal responsable deben estar disponibles durante las visitas de monitoreo, posibles auditorías e inspecciones y deben dedicar suficiente tiempo a estos procesos.

Consideraciones éticas

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con el protocolo, los requisitos reglamentarios aplicables y los principios éticos de la Declaración de Helsinki adoptada por la 18.ª Asamblea Médica Mundial en Helsinki, Finlandia, en 1964 y versiones posteriores. El estudio está aprobado por la Junta Regional de Revisión Ética de Uppsala, Suecia (DNr 2017-210B) y la Agencia Sueca de Productos Médicos (EudraCT no: 2017-001507-76).

Procedimientos de notificación de eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE)

Solo se informarán en este estudio los AE y SAE que no se consideren signos y síntomas esperados y que estén relacionados con los criterios de valoración o los efectos secundarios conocidos del fármaco del estudio. Eventos definidos como criterios de valoración en el estudio (p. La muerte por todas las causas (eventos cardiovasculares que requieren hospitalización o exacerbaciones de la EPOC) no se informará como EA. Esto significa que se informarán otros signos y síntomas clínicos, que sean informados por el paciente y observados por el investigador, y que, en opinión del investigador, sean inesperados en relación con el diagnóstico real.

Procedimiento de notificación de sospecha de evento adverso grave inesperado (SUSAR)

Si el investigador responsable considera que el SAE está relacionado con drogas e inesperado (SUSAR), el evento debe informarse al patrocinador dentro de un día hábil. Los SUSAR se informarán utilizando el formulario del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS) (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) que se enviará a la Agencia de Productos Médicos, ya que el patrocinador no puede informar electrónicamente a la base de datos de EudraVigilance. El patrocinador es responsable de brindar información a todos los investigadores involucrados en el estudio.

Reporte anual

Un informe de seguridad, incluida la evaluación de la seguridad general y todos los SUSAR notificados, se presentará anualmente a las autoridades reguladoras y, si se solicita, al Comité de Ética.