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Tratamiento de la hepatitis crónica delta con lonafarnib, ritonavir e interferón lambda

Fondo:

La infección por el virus de la hepatitis D conduce a una enfermedad hepática crónica sin tratamiento efectivo. Lonafarnib ha mejorado los niveles del virus de la hepatitis D en la sangre, pero el medicamento aún necesita más investigación. Ritonavir hace que otros medicamentos sean más efectivos y se usa con lonafarnib para hacerlo más efectivo. El interferón lambda estimula la respuesta del cuerpo a los virus. Los investigadores quieren ver si la combinación de estos medicamentos combate la hepatitis D y ayuda al hígado.

Objetivos:

Para ver si la combinación de lonafarnib, ritonavir e interferón lambda es segura y eficaz para tratar la infección crónica por hepatitis D.

Elegibilidad:

Adultos de al menos 18 años con infección crónica por hepatitis D

Diseño:

Los participantes serán evaluados con un examen físico, historial médico y análisis de sangre y orina.

A lo largo del estudio, todos los participantes:

  • Siga las reglas para la medicina, la comida y la anticoncepción.
  • Tome medicamentos para la hepatitis B
  • Controle el peso
  • Hágase análisis de sangre y orina de rutina
  • Dar muestras de heces
  • A las mujeres participantes se les realizarán pruebas de embarazo.

Los participantes tendrán 3 visitas antes del tratamiento. Repetirán las pruebas de detección y se realizarán una prueba cardíaca y una gammagrafía hepática.

Los participantes tendrán una estancia hospitalaria de 5 días. Ellos van a:

  • Análisis de sangre y orina de referencia
  • Hágase exámenes de la vista
  • Responder preguntas de salud
  • Hágase tomar una muestra de hígado y mida la presión arterial del hígado. Los participantes serán sedados.
  • Tener pruebas reproductivas
  • Comenzar los medicamentos del estudio y hacerse extracciones de sangre.

Durante 24 semanas de tratamiento, los participantes:

-Tomar 2 medicamentos del estudio por vía oral todos los días y 1 como inyección semanal

Descripción general del estudio

Descripción detallada

La hepatitis delta crónica es una forma grave de enfermedad hepática crónica causada por la infección con el virus de la hepatitis D (HDV), un virus de ARN pequeño que requiere farnesilación de su principal proteína estructural (antígeno HDV) para replicarse. Sobre la base de ensayos clínicos anteriores y en curso que demuestran la eficacia contra el VHD, proponemos tratar a 26 pacientes adultos con hepatitis delta crónica utilizando la combinación del inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) lonafarnib (LNF), el inhibidor de la proteasa ritonavir (RTV) y peginterferón lambda-1a (lambda). En este estudio abierto de fase 2a, la seguridad y los efectos antivirales de la terapia triple con LNF, RTV y lambda durante un período de 6 meses. Después de la dosificación, se controlará a todos los pacientes durante 24 semanas sin tratamiento. La terapia con análogos de nucleós(t)idos se instituirá/continuará durante este estudio para prevenir la posibilidad de reactivación/recrudecimiento del virus de la hepatitis B (VHB) durante la duración de la participación en este ensayo clínico. Se inscribirán pacientes con ARN HDV cuantificable en suero. En cada visita a la clínica, se interrogará a los pacientes sobre los efectos secundarios, los síntomas y la calidad de vida, se les realizará un examen físico enfocado y se les extraerá sangre para hemogramas completos, ARN del VHD y pruebas hepáticas de rutina (incluidas alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, bilirrubina directa y total y albúmina). Al final del tratamiento, los pacientes serán admitidos en el centro clínico y se les repetirá la biopsia hepática y las mediciones del gradiente de presión venosa hepática (GPVH), repetirán el examen físico, evaluarán los síntomas (usando un cuestionario de escala de síntomas), hemogramas completos, pruebas hepáticas de rutina y marcadores virales de hepatitis B y D. El criterio principal de valoración terapéutico será una disminución del título viral de ARN de HDV de 2 logs al final de la terapia. El criterio principal de valoración de seguridad será la capacidad de tolerar los medicamentos a la dosis prescrita durante todo el curso de la terapia. Este ensayo clínico está diseñado como un estudio de fase 2a que evalúa la actividad antiviral, la seguridad y la tolerancia de dosis fijas de lonafarnib, ritonavir y peginterferón lambda.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

26

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  • Mayor de 18 años, hombre o mujer.
  • Presencia de anti-HDV en suero.
  • Presencia de ARN de HDV cuantificable en suero en tres puntos de pretratamiento con un nivel medio de ARN de HDV > 2 log10 por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ) del ensayo de ARN de HDV.
  • Demostración de cronicidad evidenciada por la presencia de ARN de HDV en suero durante >/= 6 meses, o presencia de anticuerpos anti-HDV >/= 6 meses.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  • Enfermedad hepática descompensada, definida por bilirrubina > 4 mg/dl, albúmina < 3,0 g/dl, tiempo de protrombina > 2 s prolongado o antecedentes de varices esofágicas sangrantes, ascitis o encefalopatía hepática. Las anomalías de laboratorio que no se cree que se deban a una enfermedad hepática no necesariamente requieren exclusión. Los pacientes con niveles de ALT superiores a 1000 U/L (>25 veces el ULN) no se inscribirán, pero se les puede dar seguimiento hasta que tres determinaciones estén por debajo de este nivel. Los pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos <1000/dL y plaquetas <75 000/dL también serán excluidos del estudio.
  • Embarazo, lactancia activa o incapacidad para practicar métodos anticonceptivos adecuados, en mujeres en edad fértil o en las parejas de dichas mujeres. La anticoncepción adecuada se define como la vasectomía en las parejas sexuales masculinas de las participantes femeninas, la ligadura de trompas en las mujeres o el uso de dos métodos anticonceptivos, como condones y combinación de espermicida con un dispositivo intrauterino o Depo-Provera o Norplant.
  • Enfermedades sistémicas significativas o enfermedades importantes distintas de la enfermedad hepática, incluidas, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal (eGFR <50 ml/min), trasplante de órganos, enfermedad psiquiátrica grave o depresión (solo si se considera de alto riesgo por el servicio de consulta psiquiátrica de los NIH), o enfermedad arterial coronaria activa.
  • Terapia inmunosupresora sistémica en los 2 meses previos a la inscripción.
  • Evidencia de otra forma de enfermedad hepática además de la hepatitis viral (por ejemplo, enfermedad hepática autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática inducida por fármacos en curso, esteatohepatitis no alcohólica (pero no esteatosis), hemocromatosis, o deficiencia de alfa-1-antitripsina).
  • Abuso de sustancias activas, como alcohol, drogas inhaladas o inyectables en el año anterior.
  • Evidencia de carcinoma hepatocelular. Esto se determinará sobre la base de imágenes con ultrasonido/tomografía computarizada o resonancia magnética realizadas un máximo de 6 meses antes de la inscripción. Los niveles elevados de alfafetoproteína (AFP) se evaluarán clínicamente y se pueden realizar más estudios de imagen si se considera necesario.
  • Evidencia de infección por hepatitis C concurrente con ARN positivo del virus de la hepatitis C (VHC) en suero.
  • Cualquier terapia experimental o terapia con interferón pegilado dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
  • Las enfermedades autoinmunes activas y graves, como el lupus eritematoso sistémico, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn o la artritis reumatoide, que, en opinión de los investigadores, podrían verse exacerbadas por el tratamiento con interferón lambda. Esto se evaluará al inicio y durante las pruebas de laboratorio de seguimiento (incluidos los estudios de sangre y orina), además de los síntomas descritos en cada visita ambulatoria.
  • Diagnóstico de malignidad en los cinco años anteriores a la inscripción con excepción de las malignidades dermatológicas superficiales.
  • Evidencia de coinfección por VIH; Positividad de anticuerpos contra el VIH 1/2 en las pruebas de suero.
  • El uso simultáneo de estatinas, ya que estos fármacos inhiben la síntesis de mevalonato, lo que reduce la prenilación de proteínas.
  • Uso simultáneo de inhibidores e inductores moderados y potentes del CITOCROMO P-450 CYP3A (CYP3A).
  • El uso simultáneo de antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1, antiarrítmicos, pimozida, sildenafilo, sedantes e hipnóticos, cornezuelo de centeno y hierba de San Juan debido al posible efecto del ritonavir sobre el metabolismo hepático de estos fármacos, lo que puede provocar efectos secundarios potencialmente mortales.
  • Anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma basal, como un intervalo QT (QTc) corregido >450 ms y/o un intervalo PR prolongado.
  • Triglicéridos elevados no controlados (>500 mg/dL). Los pacientes en tratamiento para reducir los lípidos que no sean estatinas serán elegibles para este estudio.
  • Antecedentes de pancreatitis por causas distintas a la pancreatitis por cálculos biliares. Los sujetos con un nivel inicial de amilasa y/o lipasa >3 ULN serán excluidos del estudio.
  • Incapacidad para comprender o firmar el consentimiento informado.
  • Cualquier otra condición que, a juicio de los investigadores, impida la participación o el cumplimiento del paciente en el estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento
Tratamiento con Lonafarnib, Ritonavir y Peginterferón lambda
El interferón lambda pegilado es un conjugado covalente del interferón lambda no pegilado (IFN) recombinante humano y una cadena pegilada lineal (PEG) de 20 kDa.
Inhibidor de prenilación oral
Potenciador de la acción de lonafarnib

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con disminución del título viral de ARN del virus de la hepatitis D (HDV) de >2 logs
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas
Disminución del título viral de ARN de HDV de> 2 logs desde el inicio a las 24 semanas de terapia
Línea de base y 24 semanas
Número de participantes que descontinúan la medicación
Periodo de tiempo: 24 semanas
La interrupción del medicamento antes de las 24 semanas por parte del equipo clínico o del paciente se considerará una falta de tolerancia al medicamento.
24 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con respuesta virológica sostenida
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas después de completar la terapia
ARN del VHD indetectable en las visitas de seguimiento 12 y 24 semanas después del tratamiento
12 y 24 semanas después de completar la terapia
Número de participantes con reducción en las puntuaciones histológicas inflamatorias (HAI modificado)
Periodo de tiempo: Fin del tratamiento y 24 semanas después de finalizar la terapia.
Reducción de las puntuaciones inflamatorias histológicas (HAI modificado) en al menos dos puntos sin progresión de la fibrosis histológica (Ishak) en la semana 24 de seguimiento posterior al tratamiento.
Fin del tratamiento y 24 semanas después de finalizar la terapia.
Número de participantes con normalización de la ALT sérica
Periodo de tiempo: Fin de la terapia, y 12 y 24 semanas después de completar la terapia
Normalización de la ALT sérica (ALT <20 en mujeres y ALT <31 en hombres) al final de la terapia, en la semana 12 de seguimiento posterior a la terapia y en la semana 24 de seguimiento posterior a la terapia, O reducción de la ALT sérica en > 50 % del valor inicial en la semana 12 de seguimiento posterior a la terapia y en la semana 24 de seguimiento posterior a la terapia.
Fin de la terapia, y 12 y 24 semanas después de completar la terapia
Número de participantes con reducción del gradiente de presión venosa hepática (HVPG)
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas después de completar la terapia
Reducción en las mediciones del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) en >25 % del valor inicial O normalización del GPVH (<5 mm Hg) a las 24 semanas después de completar el tratamiento
Línea de base y 24 semanas después de completar la terapia
Número de participantes con reducción en los valores de elastografía transitoria Fibroscan
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas
Reducción de los valores de elastografía transitoria de Fibroscan en >25 % del valor inicial al final de la terapia.
Línea de base y 24 semanas
Número de participantes con pérdida de HBsAg en la semana 24
Periodo de tiempo: Semana 24
Pérdida de HBsAg del suero en la semana 24
Semana 24
Número de participantes con pérdida de HBsAg en la semana 12 semanas después de completar la terapia
Periodo de tiempo: 12 semanas después de completar la terapia
Pérdida de HBsAg del suero a las 12 semanas después de completar la terapia
12 semanas después de completar la terapia
Número de participantes con pérdida de HBsAg a las 24 semanas después de completar la terapia
Periodo de tiempo: 24 semanas después de completar la terapia
Pérdida de HBsAg del suero a las 24 semanas después de completar la terapia
24 semanas después de completar la terapia
Cambio en los niveles de registro cuantitativo de HBsAg desde el inicio hasta la semana 24
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 24
Cambio en los niveles de log HBsAg cuantitativo desde el inicio hasta la semana 24
Línea de base y semana 24
Cambio en los niveles logarítmicos cuantitativos de HBsAg desde el inicio 24 semanas después de completar el tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas después de completar la terapia
Cambio en los niveles cuantitativos de log HBsAg desde el inicio hasta 24 semanas después de completar la terapia
Línea de base y 24 semanas después de completar la terapia

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Investigador principal: Christopher Koh, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de agosto de 2018

Finalización primaria (Actual)

5 de febrero de 2020

Finalización del estudio (Actual)

11 de agosto de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

25 de julio de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de julio de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

26 de julio de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

14 de diciembre de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de diciembre de 2021

Última verificación

1 de diciembre de 2021

Más información

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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