Eficacia del B-RI de primera línea para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström sin tratamiento previo

Criterios de inclusión

• Diagnóstico clinicopatológico de WM según lo definido por el panel de consenso uno del Segundo Taller Internacional sobre WM, diagnosticado por un centro de patología de referencia. El diagnóstico patológico tiene que ocurrir antes de la inclusión en el estudio. Además, las muestras patológicas deben enviarse al centro patológico nacional de referencia en el momento de la inclusión en el estudio. La positividad para el grupo de diferenciación (CD) 20 se puede asumir a partir de cualquier análisis previo de inmunohistoquímica o citometría de flujo de médula ósea realizado hasta 6 meses antes de la inscripción. La inclusión en el estudio se basará en criterios morfológicos e inmunológicos. El inmunofenotipado se realizará en cada centro y se guardará localmente. La citometría de flujo de médula ósea y células sanguíneas incluirá al menos una doble tinción y evaluará la expresión de los siguientes antígenos: inmunoglobulina de superficie, CD19, CD20, CD5, CD10 y CD23. Los pacientes son elegibles si las células tumorales expresan los siguientes antígenos: CD19, CD20 y si son negativos para la expresión de CD5, CD10 y CD23. Los pacientes con células tumorales positivas para CD5 y/o CD23 y morfológicamente similares a las células de WM pueden incluirse después de descartar otras neoplasias malignas de células B de bajo grado.

• Presencia de al menos un criterio para el inicio de la terapia, según el 2º Taller de WM:

  • Fiebre recurrente, sudores nocturnos, pérdida de peso, fatiga (al menos uno de ellos)
  • hiperviscosidad
  • Linfadenopatía que es sintomática o voluminosa (≥5 cm de diámetro máximo)
  • Hepatomegalia y/o esplenomegalia sintomática
  • Organomegalia sintomática y/o infiltración de órganos o tejidos
  • Neuropatía periférica por WM
  • Crioglobulinemia sintomática
  • Anemia por crioaglutininas
  • Anemia hemolítica inmune relacionada con inmunoglobulina M (IgM) y/o trombocitopenia
  • Nefropatía relacionada con WM
  • Amiloidosis relacionada con WM
  • Hemoglobina ≤10g/dL
  • Recuento de plaquetas
  • Proteína monoclonal sérica > 5 g/dl, incluso sin síntomas clínicos manifiestos
• Niveles séricos de IgG bajos o ausentes
• Estado funcional de 0 a 2 de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG).

• Otros criterios:

  • Edad ≥ de 18 años
  • Esperanza de vida > 3 meses.
  • Recuento de plaquetas inicial >100x10exponencial (E)9/L si no se debe a compromiso de la médula ósea (MO) por el linfoma, independientemente de cualquier transfusión
  • recuento absoluto de neutrófilos >1x10E9/L independientemente del apoyo del factor de crecimiento.

  • Cumplir con los siguientes criterios de laboratorio de pretratamiento en la visita de selección realizada dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio:

    • aspartato aminotransferasa (AST):
    • alanina aminotransferasa (ALAT):
    • Bilirrubina total: < 1,5 veces el límite superior del valor normal de laboratorio institucional, a menos que esté claramente relacionado con la enfermedad (excepto si se debe al síndrome de Gilbert)
    • Creatinina sérica: ≤ 2 veces el límite superior del valor normal del laboratorio institucional o la tasa de filtración glomerular estimada (cockroft-gault ≥ 40 ml/min/1,73 m2)
• Las mujeres premenopáusicas fértiles deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración de la terapia hasta 6 meses después de finalizar la terapia. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquellos que resultan en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos (DIU), abstinencia o pareja vasectomizada.
• Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo durante la duración de la terapia y 12 meses después, y deben aceptar aconsejar a una pareja femenina que use un método anticonceptivo altamente efectivo.
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Afiliación a un régimen de seguridad social (relevante solo para Francia)

Criterio de exclusión:

• Tratamiento sistémico previo de la WM (se permite plasmaféresis y administración a corto plazo de corticoides < 4 semanas administrados a una dosis equivalente a < 20 mg/día de prednisona)
• Paciente con hipersensibilidad a Bortezomib
• Paciente con hipersensibilidad a MabThera
• Paciente con hipersensibilidad a Ibrutinib
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
• Infección viral no controlada
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C activa o el virus de la hepatitis B activa o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV).
• Inmunodeficiencia severa congénita o adquirida no atribuida a linfoma (aspecto clínico: infecciones recurrentes, necesidad de terapia de sustitución de inmunoglobulinas, pacientes después del trasplante)
• Enfermedad pulmonar intersticial conocida
• Reacción alérgica previa o reacción anafiláctica grave relacionada con el anticuerpo monoclonal humanizado o murino.
• Afectación del Sistema Nervioso Central por linfoma
• Antecedentes previos de neoplasias malignas a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 5 años. Las excepciones incluyen lo siguiente:
• Carcinoma de células basales de la piel,
• Carcinoma de células escamosas de la piel,
• Carcinoma in situ del cuello uterino,
• Carcinoma in situ de mama,
• Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (etapa TNM de T1a o T1b).
• Enfermedad no controlada que incluye, pero no se limita a:
• Diabetes mellitus no controlada (indicada por trastornos metabólicos y/o complicaciones orgánicas no controladas relacionadas con la diabetes mellitus grave)
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática crónica (Clase New York Heart Association (NYHA) III o IV).
• Angina de pecho inestable, angioplastia, colocación de stent o infarto de miocardio dentro de los 6 meses
• Arritmia cardíaca clínicamente significativa que es sintomática o requiere tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática.
• Enfermedad pericárdica conocida
• enfermedad pulmonar y pericárdica infiltrativa difusa aguda
• Sujetos con neuropatía de grado ≥ 2.
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio)
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio
• Mujeres embarazadas, así como mujeres que están amamantando y no dan su consentimiento para interrumpir la lactancia.
• Participación en otro ensayo clínico dentro de las cuatro semanas anteriores a la inclusión en el estudio
• Sin consentimiento para el registro, almacenamiento y procesamiento de las características y el curso de la enfermedad individual, así como información del médico de familia sobre la participación en el estudio.
• Hierba de San Juan con Ibrutinib
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon).
• Requiere tratamiento con inhibidores potentes del citocromo P (CYP) 3A.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
• Persona mayor de edad que es incapaz de comprender la naturaleza, significado e implicaciones del ensayo clínico y de determinar su voluntad a la luz de estos hechos