Estudio de la difusión celular de tacrolimus a través de la membrana de células mononucleares (DIFF-TAC)
La farmacocinética de tacrolimus es muy variable y puede provocar el rechazo del injerto (dosificación insuficiente) o toxicidad (sobredosificación).
El riesgo de rechazo del trasplante y la toxicidad del tacrolimus pueden reducirse mediante la monitorización terapéutica farmacológica de la molécula, basada en la medición de las concentraciones sanguíneas residuales. Sin embargo, algunos pacientes son víctimas de rechazos o signos tóxicos a pesar de que sus concentraciones en sangre están en el blanco terapéutico.
El objetivo del estudio es describir la farmacocinética de la difusión de tacrolimus en células mononucleares, así como la cinética de efecto del fármaco sobre su proteína diana.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los factores responsables de la variabilidad farmacocinética de tacrolimus son múltiples: cumplimiento, dieta, interacciones medicamentosas y también polimorfismo genético del citocromo P450 3A5 (CYP 3A5) y la proteína de salida ABCB1 (P-glicoproteína, P-gp).
El mecanismo de acción de tacrolimus se basa en la inhibición de la calcineurina en las células T. Por lo tanto, la concentración intralinfocitaria de tacrolimus puede ser un marcador más preciso del riesgo de rechazo o toxicidad del trasplante. El grado de inhibición de la calcineurina en el linfocito T también podría ser un marcador farmacodinámico más relevante que la concentración en sangre. Se avanza la hipótesis de que la bomba de eflujo ABCB1 es el principal factor que limita la difusión de tacrolimus en las células mononucleares.
La difusión de tacrolimus en las células mononucleares y el impacto de la bomba de eflujo ABCB1 en esta difusión no se han estudiado hasta la fecha. También se desconoce la cinética del efecto del fármaco sobre la calcineurina en las células mononucleares.
El objetivo del estudio es describir la farmacocinética de la difusión de tacrolimus en células mononucleares así como la cinética de efecto del fármaco sobre su proteína diana: la calcineurina en presencia o ausencia de un inhibidor de la bomba de expulsión ABCB1 a temperatura ambiente y a 4° C (para inhibir todas las proteínas transportadoras) de sangre obtenida de 18 pacientes que estaban sangrando como parte del tratamiento de mantenimiento para la hemocromatosis.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Rennes, Francia, 35033
- CHU de Rennes
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- adulto (edad > 18 años);
- flebotomía como parte del tratamiento de mantenimiento de la hemocromatosis;
- haber recibido la información sobre el protocolo y no haber manifestado su oposición a participar;
- no recibir terapia inmunosupresora;
- no recibir tratamiento farmacológico que pueda inducir o inhibir la proteína ABCB1 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz, amiodarona, antifúngicos azólicos, bloqueadores de los canales de calcio).
Criterio de exclusión:
- participación en otro protocolo cuyos procedimientos sean incompatibles con la realización del estudio;
- adultos sujetos de protección legal (protección de justicia, tutela) y personas privadas de libertad;
- mujeres embarazadas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Pacientes con hemocromatosis
El estudio se realiza con células mononucleares obtenidas de pacientes sometidos a flebotomía como parte de un tratamiento de hemocromatosis. Las muestras de sangre se recuperarán inmediatamente después de su realización. Se recolectarán 40 mL de sangre y las células mononucleares se separarán usando un gradiente de Ficoll. Farmacocinética celular de tacrolimus |
Se probarán tres niveles de tacrolimus. Cada alícuota se complementará con una cantidad de tacrolimus para conseguir uno de estos tres niveles de concentración. A los 0, 5, 15, 30, 60, 120, 240 min, las muestras se separarán en 2 alícuotas: una dedicada a la determinación de tacrolimus en células mononucleares, la otra dedicada a la determinación de la actividad de calcineurina. en células mononucleares.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cinética de difusión de tacrolimus en células mononucleares
Periodo de tiempo: En el momento de la inclusión
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Determinación de tacrolimus en células mononucleares de sujetos El tacrolimus se ensayará por espectrometría de masas con un límite de cuantificación de 10 pg/millón de células, suficiente para determinar las concentraciones en sangre de los voluntarios.
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En el momento de la inclusión
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinación de la actividad de la calcineurina en células mononucleares
Periodo de tiempo: En el momento de la inclusión
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Estas determinaciones serán realizadas por el Dr. Benoit Blanchet según un método validado y publicado (cf referencias Blanchet et al, 2003; Blanchet et al, 2006). El método se basa en la cromatografía líquida de alta presión (HPLC acoplada) con detección espectrofotométrica. |
En el momento de la inclusión
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Florian LEMAITRE, MD, Rennes University Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Blanchet B, Hulin A, Duvoux C, Astier A. Determination of serine/threonine protein phosphatase type 2B PP2B in lymphocytes by HPLC. Anal Biochem. 2003 Jan 1;312(1):1-6. doi: 10.1016/s0003-2697(02)00214-2.
- Blanchet B, Hulin A, Ghaleh B, Giraudier S, Jouault H, Astier A. Distribution of calcineurin activity in blood cell fractions and impact of tacrolimus inhibition. Fundam Clin Pharmacol. 2006 Apr;20(2):137-44. doi: 10.1111/j.1472-8206.2006.00399.x.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Trastornos del metabolismo del hierro
- Metabolismo, errores congénitos
- Metabolismo de metales, errores congénitos
- Sobrecarga de hierro
- Hemocromatosis
- Hemosiderosis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de calcineurina
- Tacrolimus
Otros números de identificación del estudio
- LOC/13-11
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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