Efecto de la dapagliflozina en la progresión de prediabetes a DM2 en sujetos con infarto de miocardio

El término prediabetes se ha acuñado para describir una etapa intermedia en la transición de la tolerancia a la glucosa desde la tolerancia normal a la glucosa hasta la diabetes manifiesta. Según los criterios de la ADA, la prediabetes incluye sujetos con alteración de la glucosa en ayunas (FPG=100-125 mg/dl) y/o alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT, glucosa plasmática a las 2 h tras 75 cargas de glucosa = 140-199 mg/dl). Los sujetos con prediabetes manifiestan mayor riesgo de progresión a DM2. La tasa de conversión anual de prediabetes (IFG/IGT) a T2DM varía entre varios grupos étnicos y oscila entre el 7 y el 15 %. La prevalencia mundial estimada de prediabetes es del 25-30% de la población adulta. La alta prevalencia de prediabetes y la alta tasa de progresión de prediabetes a DM2 es el principal factor que alimenta la epidemia mundial de diabetes.

La fuerte asociación entre la DM2 y el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) está muy bien establecida. Los pacientes con DM2 sin ECV establecida manifiestan un riesgo similar de infarto agudo de miocardio (IM) y muerte al de los pacientes no diabéticos con ECV establecida. Muchos estudios epidemiológicos han demostrado que la estrecha asociación entre el riesgo de ECV y la intolerancia a la glucosa se extiende al rango prediabético. Así, los sujetos con prediabetes manifiestan un mayor riesgo de ECV que los NGT. Dado que el deterioro de la tolerancia a la glucosa desde la NGT hasta la prediabetes y la DM2 es continuo, el mayor riesgo de ECV en sujetos con prediabetes no sorprende. De hecho, numerosos estudios han documentado un aumento progresivo del riesgo de ECV con el aumento de la concentración de glucosa plasmática a las 2 horas. En un metanálisis de 20 estudios que incluyeron 95.783 pacientes seguidos durante una media de 12,4 años, existía una correlación exponencial entre el riesgo CV y ​​la concentración de glucosa plasmática a las 2 horas, y esta relación se extendía al rango de NGT de concentración de glucosa plasmática a las 2 horas. Cuando se dicotomizó a los pacientes en función de la concentración de glucosa plasmática a las 2 h en SNG (PG a las 2 h <140 mg/dl) e IGT (PG a las 2 h = 140-199 mg/dl), los sujetos con IGT manifestaron sistemáticamente un mayor riesgo de ECV. El aumento en el riesgo de ECV en sujetos IGT varió en diferentes grupos étnicos y osciló entre 25 y 122 %. Estos resultados sugieren colectivamente una fuerte relación entre la DM2, la prediabetes y el riesgo de ECV.

Objetivos y metas del estudio:

El objetivo principal del estudio es examinar el impacto del inhibidor de SGLT2 en la DM2 y el riesgo cardiovascular en pacientes con prediabetes y enfermedad cardiovascular.

Objetivos de este estudio:

El objetivo principal del estudio es examinar el efecto de dapagliflozina (10 mg) en la progresión de prediabetes a DM2 en pacientes con prediabetes que experimentan infarto agudo de miocardio (IM). Un objetivo secundario es examinar el efecto de la dapagliflozina en una combinación de resultados cardiovasculares, incluidas la incidencia y la hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con prediabetes e infarto agudo de miocardio. Otro resultado secundario es el cambio desde el inicio hasta el final del estudio en la función sistólica y diastólica de LD.

Diseño y metodología del estudio:

Evaluación de pacientes: los sujetos ingresados ​​en el Heart Hospital con el diagnóstico de infarto agudo de miocardio (IM agudo) serán evaluados con HbA1c y OGTT de 75 gramos el día del alta. Sujetos que cumplirán los siguientes criterios: (1) HbA1c=5,7-6,4%; (2) FPG=100-125 mg/dl o; (3) Concentración de glucosa en plasma a las 2 horas = 140-199 mg/dl, se invitará a una OGTT repetida 4 semanas después del IM. Los sujetos que sufrieron un infarto de miocardio en las 4 semanas anteriores pero que no fueron evaluados en el momento del alta también podrán recibir una OGTT 4 semanas después del IM. Los sujetos que cumplieron los criterios de prediabetes en la selección pero su enfermedad coronaria requiere revascularización quirúrgica recibirán una OGTT repetida 4 semanas después de completar el procedimiento quirúrgico.

Solo se invitará a participar en el estudio a los sujetos que tengan prediabetes (IFG y/o IGT) según los criterios de la ADA en la OGTT repetida (a las 4 semanas).

El diseño de este estudio garantiza que la FPG elevada y/o la concentración de glucosa plasmática a las 2 horas durante la OGTT refleje un estado prediabético genuino, no una hiperglucemia inducida por el estrés después del IM agudo.

576 pacientes con cribado positivo (con prediabetes más infarto agudo de miocardio) comprenderán la población del estudio. Además de la prediabetes y la enfermedad de las arterias coronarias, los sujetos deben gozar de buena salud general según lo determinado por el historial médico, el examen físico, la química sanguínea, el CBC, TSH, T4, perfil de lípidos, HbA1c, análisis de orina y EKG. Solo se incluirán en el estudio los sujetos cuyo peso corporal haya sido estable (± 4 libras) durante los tres meses anteriores y que no participen en un programa de ejercicios excesivamente intenso. No habrá limitación de FEVI para la participación en el estudio.

Después de completar la OGTT repetida (4 semanas después del evento coronario), los sujetos elegibles recibirán una medición de la grasa corporal total con bioimpedancia y ecocardiografía cardíaca para cuantificar la función del VI sistólica y diastólica.

Después de completar las mediciones iniciales, los sujetos se aleatorizarán para recibir dapaglfilozina (10 mg/día) o placebo de forma doble ciego. El medicamento se administrará cada mañana antes del desayuno.

Los sujetos se aleatorizarán en bloques de 4. Los sujetos de ambos grupos de tratamiento se emparejarán en la media de edad, IMC, FEVI, FPG y concentración de glucosa en plasma a las 2 horas. También serán emparejados por género y antecedentes familiares de T2DM.

Visita de seguimiento:

Durante el año 1, los sujetos serán vistos mensualmente durante los primeros 4 meses (4 visitas) y cada 2 meses durante los siguientes 8 meses (4 visitas) por el coordinador de enfermería del estudio en el CRC en el Heart Hospital. Después del año 1, los sujetos serán vistos cada 3 meses. Para asegurar el cumplimiento y realizar una breve historia clínica provisional, se realizarán llamadas telefónicas a cada participante cada 4-6 semanas para reforzar el cumplimiento.

En cada visita se realizará una historia clínica y un examen físico. Se medirá el peso corporal, la circunferencia de la cintura, de pie y recostado (después de 5 minutos), la presión arterial y la glucosa plasmática en ayunas. La HbA1c se medirá cada 3 meses. Se preguntará a los sujetos sobre posibles eventos adversos de la medicación del estudio, p. infecciones genitales, síntomas de hipovolemia, etc. y se realizará un conteo de pastillas para evaluar el cumplimiento del paciente.

La OGTT se repetirá anualmente. La HbA1c se medirá cada 3 meses y el perfil lipídico plasmático se medirá anualmente. El colesterol LDL en plasma se tratará con estatinas hasta un objetivo <70 mg/dl, y la presión arterial se tratará hasta un objetivo de <130/90 mmHg. Todas las demás terapias posteriores al IM, p. antiplaquetarios, ACEI, bloqueadores beta, etc. se administrarán de acuerdo con las pautas y la política del Heart Hospital.

Si la FPG (≥ 126 mg/dl durante cualquier visita) o PG de 2 h (≥ 200 mg/dl durante la OGTT) o HbA1c (6,5 % durante cualquier visita de 3 meses) medidos en cualquier visita de seguimiento indica la presencia de diabetes, el diagnóstico se confirmará con una OGTT repetida (ya sea 2-h PG 200 mg/dl o FPG 126 mg/dl). Si se confirma la diabetes en la repetición de la OGTT, se repetirán todos los estudios de referencia y se derivará al sujeto al Centro de Diabetes del Hospital General de Hamad para la atención de rutina de su diabetes.

En los sujetos que no se conviertan a DM2 durante el seguimiento, todos los estudios iniciales se repetirán en el mes 36 y se interrumpirá la farmacoterapia. Esto concluirá el estudio y los pacientes serán devueltos a sus médicos de atención primaria para su atención de rutina.

Los sujetos serán reclutados durante 2 años y serán seguidos durante 1 año adicional. Por lo tanto, el primer sujeto reclutado en el estudio será seguido durante 3 años y el último sujeto será seguido durante 1 año. El seguimiento medio será de 2 años. Esto permitirá tiempo suficiente para obtener el número requerido de eventos (conversión a DM2) en el brazo de placebo (11 % por año). Según los estudios con pioglitazona (ACT NOW) y metformina (DPP) y el estudio CANOE, un seguimiento medio de ~2 años permite tiempo suficiente para demostrar una reducción muy significativa en la conversión de IGT a T2DM. Este período de seguimiento también permite suficiente tiempo para detectar los efectos a largo plazo de la dapagliflozina en la función del VI. Incidencia de DMT2 basada en los criterios de la ADA, Reversión de la tolerancia a la glucosa en OGTT a NGT, Cambio desde el inicio hasta 3 años en la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina medidas con índices derivados de OGTT, Incidencia de un resultado CV compuesto que consta de: (1) muerte CV; (2) IM no fatal; (3) accidente cerebrovascular no fatal; y (4) hospitalización por insuficiencia cardíaca (definida como hospitalización >24 horas que requiere la administración de diuréticos intravenosos). Se calculará el cambio desde el inicio hasta los 3 años en el tamaño del ventrículo izquierdo, la función sistólica y diastólica.

Tamaño de la muestra; métodos de recopilación de datos:

La tasa de incidencia anual de DM2 en sujetos IGT que recibieron placebo en el Programa de Prevención de la Diabetes fue del 11 %. Suponiendo que la dapagliflozina causará una reducción del 33 % en la progresión de IGT a DMT2, se calcula que un total de 240 pacientes que completaron en cada brazo seguidos durante una media de 2 años proporcionan un poder estadístico del 90 % para detectar una reducción del 33 % en la incidencia de DMT2 en alfa=0,05. Suponiendo una tasa de abandono total del 20%, el tamaño de la muestra se establece en 288 sujetos en cada brazo. Por lo tanto, un total de 576 sujetos serán reclutados para el estudio.

Estudios previos de nuestro grupo han demostrado que la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca a 1 año en pacientes ingresados ​​en el Heart Hospital con infarto de miocardio agudo es del 21% en el primer año después del infarto de miocardio. Ensayos clínicos recientes (EMPA REG (74) y CANVAS (74)) han demostrado que los inhibidores de SGLT2 reducen la hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 38 %. Por lo tanto, 288 pacientes con infarto de miocardio agudo en cada brazo proporcionan una potencia >90 % para detectar una reducción del 40% en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (parte del resultado secundario compuesto) con dapagliflozina a alfa <0,05.

Diagnóstico ecocardiográfico de la función VI sistólica y diastólica

Se realizará un ecocardiograma antes de la inscripción y al final del seguimiento. Para evaluar la forma del VI y la función sistólica y determinar si existe disfunción diastólica, se adoptan los parámetros descritos en las directrices de la Sociedad Americana de Ecocardiografía y la Asociación Europea de Imagen Cardiovascular de 2016:

1. E/e>14; la E/e es la relación entre la velocidad de entrada mitral temprana (E) y la velocidad diastólica temprana anular mitral
2. Velocidad septal <7 cm/s o velocidad lateral <10 cm/s
3. TR velocidad >2,8 m/s; este criterio no debe utilizarse en pacientes con enfermedad pulmonar significativa.
4. Índice de volumen máximo de LA > 34 ml/m2 (no debe aplicarse en atletas, pacientes con estenosis o regurgitación de la válvula mitral más que leves, o aquellos con fibrilación auricular).

Otras mediciones incluirán: fracción de eyección del ventrículo izquierdo, volumen diastólico final del ventrículo izquierdo y volúmenes sistólicos finales del ventrículo izquierdo, índice de masa ventricular izquierda y tensión longitudinal global Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OTT) horas durante la noche en ayunas. Se colocará un catéter en la vena antecubital y se extraerán tres muestras de sangre de referencia. Después de extraer las muestras de referencia, los sujetos ingerirán 75 gramos de glucosa en 300 ml de solución. Se extraerán muestras de sangre cada 15 minutos durante las siguientes 2 horas para medir las concentraciones de glucosa plasmática, insulina y péptido C.

Plan de Gestión y Análisis de Datos:

El cociente de riesgos instantáneos para el resultado primario (conversión de prediabetes a DMT2) se calculará a partir del modelo de riesgos proporcionales de Cox y el porcentaje de reducción del riesgo en el grupo de intervención (dapagliflozina versus placebo) se calculará como 100 x (1 - cociente de riesgos instantáneos ). La incidencia acumulada de conversión de prediabetes a DM2 se estimará con el método de Kaplan-Meier. Se utilizará el método de Hochberg para determinar la significancia estadística al nivel de p < 0,05.