Los efectos de la RFA en combinación con quimioterapia de segunda línea y bevacizumab en CRLM no resecable

Como causa principal de muerte en todo el mundo, la movilidad y la mortalidad del CCR también aumentan en China con el envejecimiento. Actualmente, la metástasis a órganos distantes, que aparece con mayor frecuencia en el hígado, disminuye la esperanza de vida en más del 50 % de los pacientes con CCR. La resección quirúrgica de los tumores primarios y metástasis ha sido la primera opción de los pacientes con CRLM con una tasa de supervivencia a cinco años del 44,2%. Sin embargo, con solo un 25 % de CRLM resecable, la mayoría de los pacientes pierden la posibilidad de operarse en el momento del diagnóstico.

En las últimas dos décadas, la RFA en el tratamiento CRLM se ha aprobado gradualmente y ha mostrado un gran valor en la clínica. Según algunas investigaciones retrospectivas, para metástasis pequeñas, la eficacia de la RFA no es inferior a la cirugía. Sin embargo, lo que realmente tiene sentido es asegurarse de que los pacientes con metástasis irresecables puedan beneficiarse de la RFA. Los resultados de algunas investigaciones anteriores y el estudio CLOCC en 2017 reflejaron notablemente que la RFA permitió prolongar significativamente la supervivencia en pacientes con CRLM irresecables, lo que determinó su papel esencial en la aplicación clínica.

Como anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), bevacizumab muestra un gran potencial en la terapia tumoral: poda los vasos tumorales rápidamente al bloquear la vía de señalización de VEGF; enderezar y normalizar los vasos tumorales que aseguran la perfusión eficaz de los quimioterapéuticos. Además, dependiendo de la inhibición duradera de la angiogénesis, bevacizumab frena el crecimiento tumoral y la metástasis. Hasta la fecha, bevacizumab combinado con quimioterapia está aprobado para el tratamiento del CCR metastásico.

Para la supervivencia a largo plazo, los pacientes con CRLM pueden beneficiarse de bevacizumab combinado con quimioterapia de segunda línea según la sólida evidencia de las investigaciones anteriores. Mientras que el papel que juega la RFA en este régimen terapéutico todavía es confuso. En este ensayo clínico diseñado, el objetivo principal es evaluar la eficacia de la RFA combinada con quimioterapia de segunda línea + bevacizumab en los planes de pacientes con CRLM, lo que se espera que mejore los enfoques de tratamiento clínico.

Este estudio es un experimento clínico aleatorizado, controlado, prospectivo, abierto y de dos centros para pacientes con CCR metastásico. Después de la selección por criterios de inclusión y exclusión, los sujetos elegibles se asignarán aleatoriamente al grupo experimental y al grupo de control por igual. Se requiere una biopsia de hígado o muestras de metástasis hepáticas en todos los pacientes elegibles para el segundo diagnóstico patológico por parte del departamento de patología del hospital de Nanfang, Universidad Médica del Sur.

Con el apoyo de la prueba Logrank en el software PASS II, este estudio comparará las diferencias de supervivencia entre el grupo experimental y el de control. En el estudio CLOCC, la relación entre el cociente de riesgos instantáneos (HR) de quimioterapia bevacizumab combinada con RFA y la quimioterapia bevacizumab fue de 0,58. Teniendo en cuenta que los sujetos en este estudio están después de una terapia de segunda línea y se permiten metástasis extrahepáticas, entonces el HR supuestamente alcanzará 0,62. Además, con los cuatro bloques estratificados y una tasa de expulsión del 5 % en los grupos experimental y de control, se necesitan 80 sujetos en cada grupo (160 sujetos en total) para detectar la diferencia con un 80 % de confianza en el nivel significativo a=0,05 (bilateral) .

En el grupo de control, los sujetos se tratan con bevacizumab + quimioterapia de segunda línea, mientras que en el grupo experimental se tratan con RFA + bevacizumab + quimioterapia de segunda línea. Las descripciones detalladas de estas intervenciones son las siguientes. Bevacizumab se administra a pacientes en todos los brazos cada 2 semanas (5 mg/kg) o 3 semanas (7,5 mg/kg), goteo intravenoso (VD). Las quimioterapias de segunda línea según el juicio de los investigadores y la voluntad de los sujetos incluyen FOLFIRI [Irinotecan 180 mg/m2 D1+Calcium folinatc 400 mg/m2 o Calcium Levofolinate 200 mg/m2 D1+5-FU 400 mg/m2 D1, 2400 mg/m2 D1-2 (46-48h), q2W] o monoterapia con irinotecán (125 mg/m2 D1, 8, q3W o 180 mg/m2 D1, q2W) con el tratamiento de primera línea histórico de oxaliplatino pero no irinotecán, mFOLFOX6 [Oxaliplatino 85 mg/m2 D1+Calcium folinatc 400 mg/m2 o Calcium Levofolinate 200 mg/m2 D1+5-FU 400 mg/m2 D1, 2400 mg/m2 D1-2(46-48h), q2W] o CapeOX (Oxaliplatino 130 mg/m2 D1+Capecitabina 1000 mg/m2 Bid D1-14, q3W) con el tratamiento de primera línea histórico de irinotecán pero no oxaliplatino, y mFOLFOX6, CapeOX, FOLFIRI, monoterapia con irinotecán o irinotecán+oxaliplatino (Oxaliplatino 85 mg /m2 D1+Irinotecan 200 mg/m2 D1, q3W) con el tratamiento de primera línea histórico de fluorouracilo pero no con oxaliplatino e irinotecan. Entre estas estrategias, el ciclo de tratamiento de FOLFIRI, monoterapia con irinotecán y mFOLFOX6 es de dos semanas, mientras que CapeOX e irinotecán + oxaliplatino son de tres semanas. Navegada por imágenes combinadas de TC y ultrasonido, la RFA se toma en el brazo experimental el primer día del primer ciclo durante la terapia de segunda línea. La potencia inicial es de 30w y va aumentando 20w por minuto hasta llegar a los 90w. Luego la operación durará 15 minutos o hasta que la energía baje a 0w. Si se presentan signos vitales anormales o no aptos graves en los sujetos durante el proceso y no se pueden mejorar con un tratamiento sintomático, la RFA debe suspenderse de inmediato. Después de asegurarse de que el área de ablación evaluada por el área hiperecoica en el ultrasonido haya alcanzado el objetivo deseado, la operación finaliza con éxito y se necesita la observación posoperatoria (incluido el pulso, la respiración y la presión arterial, etc.) en todos los pacientes experimentales. Para hacer que los volúmenes residuales de metástasis sean lo más pequeños posible, se puede operar RFA repetida dentro de 1 semana después del tratamiento RFA inicial si se cumplen los criterios de función de coagulación normal, plaquetas (PLT) 80/L y neutrófilos 1,5/L, y eventos adversos relacionados con RFA. grado 1 están satisfechos, pero a lo sumo 3 veces.

La carga tumoral se evaluará mediante imágenes según RECIST 1.1. Para la evaluación del nivel basal y en el primer día (3 días) del segundo ciclo se designa PET-CT. Mientras que la TC o la RM mejoradas con el método subsiguiente la determinan los investigadores. En cada evaluación se incluyen exámenes torácicos, abdominales y pélvicos. Y la evaluación se debe tomar cada 2 meses (7 días) hasta que ocurra progresión o muerte. La evaluación inicial se refiere a PET-CT de todo el cuerpo, y se requieren CT/MRI adicionales de la cabeza o gammagrafía ósea si se sospecha que existen metástasis cerebrales u óseas.

La seguridad se evaluará mediante el análisis de eventos adversos (AE), eventos adversos graves (SAE) y anomalías de laboratorio, especialmente los eventos específicos: hemorragia y elevación de transaminasas. Los parámetros de observación incluyen el tipo, la incidencia, la gravedad, el tiempo, la correlación, los factores de riesgo, las medidas y los resultados. La gravedad de cada EA se clasificará en 5 grados según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE), v 4.03. El investigador principal será responsable de la documentación de AE ​​y SAE.

El estudio se llevará a cabo a los 24 meses de referencia y a los 36 meses de seguimiento, y la duración prevista es de 5 años.