Avelumab con radioterapia en pacientes con enfermedad leptomeníngea

Criterios de inclusión:

• 1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cualquier tipo de cáncer excepto leucemia
• 2. Los pacientes deben tener la presencia de células malignas en el LCR (LCR+) O al menos 2 de las 3 siguientes características: 1) signos y síntomas clínicos de LMDz 2) anomalías radiográficas características y 3) LCR "sospechoso" (Chamberlain 2017 )
• 3. Los pacientes deben tener una escala de desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group de < 3 O un estado de desempeño de Karnofsky de > 50.
• 4. Un intervalo de al menos 2 semanas después del final de la radioterapia previa al cerebro (p. ej., se excluye la radiocirugía estereotáctica u otra WBRT)
• 5. Un intervalo de al menos 4 semanas después de cualquier resección quirúrgica de lesiones cerebrales antes del tratamiento
• 6. Ser mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento
• 7. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la Tabla 2. Todos los exámenes de laboratorio deben realizarse con 14 días de iniciado el tratamiento.
• 8. Saturación de O2 basal en reposo por oximetría de pulso > 92% en reposo
• 9. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de terapias anteriores (< Grado 1)
• 10. Suministro de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado
• 11. Esperanza de vida > 8 semanas
• 12. Prueba de embarazo: prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección para mujeres en edad fértil.
• 13. Anticoncepción: Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última administración del tratamiento con Avelumab, si existe riesgo de concepción.
• 14 Si la enfermedad ha progresado con el tratamiento actual en el SNC antes del consentimiento, los pacientes pueden continuar el tratamiento con anticuerpos dirigidos Her 2 (trastuzumab y pertuzumab), inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno durante el estudio; los pacientes con cáncer de mama triple negativo pueden continuar con capecitabina, eribulina o paclitaxel mientras están en el estudio según el criterio del PI.
• 15. Función orgánica adecuada según lo definido por el protocolo

Criterio de exclusión:

• 1. Recibir otros tratamientos administrados específicamente para tratar LMDz o terapias basadas en anticuerpos en las últimas 4 semanas. Sin embargo, los pacientes que reciben terapia no citotóxica concomitante (terapia hormonal o citostática) para controlar la enfermedad sistémica o la enfermedad masiva del SNC serán elegibles, siempre que la terapia no sea un agente de fase I, un agente que penetra significativamente en el LCR (p. metotrexato, tiotepa o dosis altas de ara-C), o un agente que se sabe que tiene efectos secundarios graves e impredecibles en el SNC Excepto como se indica en el Criterio de inclusión n.º 15 (anterior). Se requiere una documentación cuidadosa de los medicamentos sistémicos administrados concurrentemente.
• 2. Los pacientes con una derivación ventriculoperitoneal o ventriculoauricular deben tener un dispositivo de encendido/apagado en sus sistemas de derivación para poder participar en el estudio. Los pacientes deben poder tolerar el cierre de la derivación durante unas 4 horas sin desarrollar signos clínicos de aumento de la presión intracraneal. Los pacientes que no puedan tolerar el cierre de la derivación durante ~4 horas no serán elegibles para el estudio
• 3. No poder o no querer someterse a una resonancia magnética cerebral con contraste
• 4. Participar actualmente o haber participado en un estudio de un agente o dispositivo en investigación < 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• 5. Pacientes en terapia con esteroides a menos que < 2 mg/día de equivalentes de dexametasona
• 6. Quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida, excepto como se indica en los Criterios de inclusión n.º 15 y la Exclusión n.º 1 (anteriores) dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o falta de recuperación (es decir, < Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos (AE) debido a agentes administrados > 4 semanas antes
• 7. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• 8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o agentes inmunosupresores) o tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• 9. Tiene evidencia de neumonitis no infecciosa activa
• 10. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica
• 11. Tuvo un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1 del tratamiento en el estudio. Se permite la colocación de Ommaya
• 12. Requiere dosis suprafisiológicas crecientes o crónicas de corticosteroides (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona)
• 13. Tiene un historial de evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no es lo mejor para el sujeto. participar, a juicio del investigador tratante
• 14. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• 15. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• 16. Ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (cTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control) en los 6 meses anteriores al comienzo del tratamiento del estudio
• 17. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1, 2)
• 18. Cualquier prueba de hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) que indique infección aguda o crónica
• 19. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• 20. Administración previa de WBRT
• 21. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del tratamiento del estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables. Se permiten cursos cortos de corticosteroides si estos se iniciaron para la enfermedad leptomeníngea y se pueden reducir gradualmente a < 2 mg/día de equivalentes de dexametasona y los pacientes permanecen estables durante 3 días antes del tratamiento del estudio.
• 22. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado > 3) o antecedentes conocidos de anafilaxia
• 23. TRASPLANTE DE ÓRGANOS: trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• 24. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (> Heart Association Classification Class II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
• 25. OTRAS TOXICIDADES PERSISTENTES: "Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v.5.0 Grado > 1); sin embargo, la alopecia, la neuropatía sensorial Grado < 2 u otro Grado < 2 que no constituya un riesgo de seguridad basado en el juicio del investigador son aceptables
• 26 Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, que incluyen colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas que incluyen ideación o conducta suicida reciente (en el último año) o activa; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio