- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03731884
Perfil proteómico del trombo coronario en el infarto agudo de miocardio
Perfiles proteómicos y lipidómicos del trombo coronario en el infarto agudo de miocardio
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La cardiopatía isquémica es el principal contribuyente a la carga mundial de morbilidad, según se evalúa sobre la base de los años de vida ajustados por discapacidad.
El infarto de miocardio con elevación del ST (IAMCEST) se asocia con una trombosis coronaria oclusiva en el 90 % de los pacientes, el infarto de miocardio sin elevación del ST (IAMSEST) solo en el 26 % de los casos. A este respecto, se presta cada vez más atención a la composición del trombo coronario. En el IAMCEST agudo, el contenido de plaquetas y fibrina en el trombo oclusivo depende en gran medida del tiempo de isquemia, por lo que se puede inferir que esto puede tener un impacto sustancial en la eficacia de los fármacos o dispositivos utilizados para la reperfusión coronaria.
Entre varios tipos de células circulantes (plaquetas, eritrocitos, monocitos y neutrófilos), así como moléculas plasmáticas que modulan el proceso de trombosis, las plaquetas constituyen el principal componente celular del trombo y su activación es esencial para su formación. Aunque el papel de las plaquetas en la trombosis ha sido profundamente caracterizado, los mecanismos moleculares que subyacen a la activación plaquetaria y la adhesión focal dentro de los trombos coronarios humanos, la composición, los cambios en el tiempo del trombo que ocluye y su interacción con las otras células no han sido claramente dilucidados, principalmente debido a a la difícil accesibilidad al material trombótico. La aspiración de trombos, aunque tiene un papel controvertido como estrategia adyuvante en la intervención coronaria percutánea (ICP) primaria para STEMI y NSTEMI, se basa en la extracción de trombos oclusivos mediante un catéter de aspiración, avanzado en el árbol arterial coronario y constituye una oportunidad única para obtener trombos coronarios de pacientes con IAM.
La definición de vías moleculares variables responsables de la formación de trombos según el lapso de tiempo y la fisiopatología puede allanar el camino hacia nuevas estrategias terapéuticas.
Hipótesis del estudio El trombo coronario sufre modificaciones significativas según la fisiopatología de su formación (erosión, rotura de placa o exposición de struts metálicos) y el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas.
La definición exacta de la composición molecular del trombo coronario y de sus patrones proteómicos y metabolómicos puede identificar el objetivo de nuevas estrategias terapéuticas.
Los objetivos del estudio son: dilucidar la composición molecular del trombo coronario en el IAM, comprender, a nivel molecular, la alteración fenotípica relacionada con la formación del trombo, resaltar nuevos factores potenciales involucrados en el inicio de la enfermedad o relacionados con el tiempo de formación del trombo.
Una serie consecutiva de pacientes ingresados por un SCA, ya sea con STEMI y arteria relacionada con el infarto ocluida o NSTEMI y trombo visible en la arteria culpable, se considerará adecuada para la aspiración de trombo. La PCI se realizará con un procedimiento estándar, ya sea con acceso femoral o radial. Todos los pacientes recibirán ácido acetilsalicílico (100 mg diarios) y un inhibidor de P2Y12: clopidogrel (600 mg, luego 75 mg diarios), prasugrel (60 mg, luego 10 mg diarios) o ticagrelor (180 mg diarios). Después de la inserción de la vaina arterial, cada paciente recibirá 70 UI/kg de heparina.
Después de colocar la guía a través de la lesión, se hará avanzar el sistema de aspiración de trombos con succión suave y se realizarán varios pasajes a través de la lesión culpable.
El trombo liofilizado de cada paciente inscrito se someterá a una extensa caracterización molecular en términos de proteínas, metabolitos (aminoácidos y acilcarnitinas) y lípidos polares.
Los metabolitos polares y los lípidos del trombo se extraerán y analizarán siguiendo una metodología validada: se agregarán 5 mg de trombo húmedo a 330 μL de solución de metanol que contiene estándares internos deuterados de aminoácidos y carnitinas y lisoesfingomielina 100 μg/ml como interno. estándar para la lipidómica. Estas soluciones se incubarán a 45 °C durante 50 min y finalmente se dividirán en dos alícuotas. El primero se utilizará para analizar aminoácidos y acil-carnitinas siguiendo nuestro método LC-MS/MS ya utilizado en el análisis de LCR como se informó anteriormente. La segunda alícuota se empleará para seleccionar fosfolípidos mediante LC-MS/MS. Los datos obtenidos se cuantificarán con el software MarkerLynx y NeoLynx, y se investigarán estadísticamente con el software GraphPad Prism, Simca P+ y MetaboAnalyst.
El trombo liofilizado se digerirá mediante el protocolo de preparación de muestras asistido por filtro (FASP). Luego, se adquirirán triplicados instrumentales para cada muestra mediante una plataforma nanoLC-ESI-QTOF-MS/MS que realiza experimentos de proteómica de escopeta sin etiquetas para identificar y, simultáneamente, cuantificar las proteínas expresadas como ya se informó. El resultado de este estudio será una lista de proteínas expresadas durante la trombosis coronaria en el infarto agudo de miocardio, que podrá ser utilizada para análisis bioinformáticos.
Los datos serán procesados por un software dedicado (Profile Analysis, Bruker, Markerlynx). Los metabolitos/proteínas destacados se identificarán mediante la base de datos y el análisis de fragmentación.
Específicamente para la metabolómica y la lipidómica, los datos se procesarán para obtener la desconvolución y alineación de picos, la eliminación de ruido y la normalización del recuento total de iones para generar una tabla de pares de masas con intensidades relativas asociadas para todos los picos detectados para cada muestra analizada. Luego, la matriz de datos se usará para el análisis multivariante (PCA; PLS-DA) usando SIMCA-P + 11.0 (Umetrics AB, Umeå, Suecia).
Mediante investigaciones multiómicas y procesamiento de datos, se dispondrá de un panel de moléculas interesantes como marco para cada grupo clínico estudiado. Estos compuestos biológicos se someterán luego a un análisis in-silico para reconstruir sus implicaciones funcionales en la fisiología y la homeostasis molecular del trombo coronario en el infarto agudo de miocardio. Para realizar dicho metanálisis de los datos, utilizaremos principalmente Ingenuity Pathways Analysis (IPA), (Ingenuity Systems, Mountain View, CA). A través del análisis de Pathways y la Ontología de Genes será posible identificar las rutas metabólicas y los genes/proteínas secundarios inhibidos y/o estimulados para un fenotipo específico y consecuentemente clasificar potenciales moléculas efectoras y/o diana farmacológica.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Marco Zimarino, MD, PhD
- Número de teléfono: +39 3476045261
- Correo electrónico: m.zimarino@unich.it
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Francesco Radico, MD
- Número de teléfono: +39 3474943605
- Correo electrónico: francescoradico@hotmail.it
Ubicaciones de estudio
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Chieti, Italia
- Reclutamiento
- Santissima Annunziata Hospital
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Contacto:
- Marco Zimarino, MD, PhD
- Número de teléfono: +39 3476045261
- Correo electrónico: m.zimarino@unich.it
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- pacientes con STEMI y arteria relacionada con infarto ocluida o NSTEMI y trombo visible considerados aptos para la aspiración de trombo
Criterio de exclusión:
- aspiración de trombo no realizada o fallida
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Tiempo transcurrido desde el inicio del dolor hasta la ICP < 3 horas
Pacientes con IAM sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) antes de las 3 horas desde el inicio de los síntomas
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Los pacientes se dividirán en dos grupos según el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la ICP
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Tiempo transcurrido desde el inicio del dolor hasta la ICP > 3 horas
Pacientes con IAM sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) después de al menos 3 horas desde el inicio de los síntomas
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Los pacientes se dividirán en dos grupos según el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la ICP
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio a través del tiempo en la composición proteómica del trombo
Periodo de tiempo: en 24 horas
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Comparar concentraciones de diferentes tipos de proteínas en el sobrenadante de trombos de pacientes con STEMI <3hs vs <3hs, a través de enfoques proteómicos
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en 24 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marco Zimarino, MD, PhD, G. D'Annunzio University. Institute of Cardiology
- Silla de estudio: Damiana Pieragostino, Department of Medical, Oral and Biotechnological Sciences, G. d'Annunzio University - Chieti
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Pieragostino D, D'Alessandro M, di Ioia M, Rossi C, Zucchelli M, Urbani A, Di Ilio C, Lugaresi A, Sacchetta P, Del Boccio P. An integrated metabolomics approach for the research of new cerebrospinal fluid biomarkers of multiple sclerosis. Mol Biosyst. 2015 Jun;11(6):1563-72. doi: 10.1039/c4mb00700j.
- Del Boccio P, Pieragostino D, Di Ioia M, Petrucci F, Lugaresi A, De Luca G, Gambi D, Onofrj M, Di Ilio C, Sacchetta P, Urbani A. Lipidomic investigations for the characterization of circulating serum lipids in multiple sclerosis. J Proteomics. 2011 Nov 18;74(12):2826-36. doi: 10.1016/j.jprot.2011.06.023. Epub 2011 Jul 4.
- Zimarino M, Angeramo F, Prasad A, Ruggieri B, Malatesta S, Prati F, Buttitta F, De Caterina R. Reduction of atherothrombotic burden before stent deployment in non-ST elevation acute coronary syndromes: Reduction of myocardial necrosis achieved with nose-dive manual thrombus aspiration (REMNANT) trial. A volumetric intravascular ultrasound study. Catheter Cardiovasc Interv. 2016 Nov;88(5):716-725. doi: 10.1002/ccd.26301. Epub 2015 Nov 3.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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