Ajustes de dosis de evaluación en pacientes con trasplante de riñón en Tacrolimus de liberación inmediata y liberación prolongada (EVOKE-RT)

1. Antecedentes y justificación: se ha demostrado que el novedoso tacrolimus de liberación prolongada (ERT) una vez al día no es inferior al tacrolimus dos veces al día (TDT) durante la inmunoterapia de inducción para el trasplante renal. El ERT (Envarsus) tiene una tecnología MeltDose que permite una absorción más constante de tacrolimus en todo el tracto gastrointestinal. Este fármaco ha disminuido la fluctuación de pico a valle. Esta disminución en la variabilidad y el nivel mínimo estabilizado deberían permitir un logro más fácil de los niveles objetivo del fármaco con menos visitas a la clínica y análisis del nivel del fármaco.

2. Objetivo

   1. Evaluar la seguridad de ERT versus TDT y la efectividad para alcanzar el rango terapéutico valle de tacrolimus durante los primeros 6 meses después del trasplante
   2. Variable principal

   i. Capacidad para alcanzar los niveles mínimos de tacrolimus objetivo específicos del centro en los intervalos determinados después del trasplante.

1. Porcentaje de niveles en el rango 2. Dado que la mayoría de los niveles ocurren en los primeros 6 meses, se utilizará un marco de tiempo de 6 meses para el análisis principal.

C. Puntos Finales Secundarios i. Número de ajustes de dosis requeridos ii. Tiempo en rango terapéutico para los niveles mínimos de tacrolimus durante los intervalos posteriores al trasplante según el Método Rosendaal

1. Tiempo dentro de la meta para cada período de tiempo
2. Tiempo dentro de la meta mayor de 6-11 iii. Número de extracciones de laboratorio necesarias para alcanzar los niveles mínimos de tacrolimus iv. Tiempo para llegar al rango terapéutico vs. Costo asociado con el mantenimiento de los valles terapéuticos de tacrolimus

3. Selección de temas a. Los sujetos se seleccionarán entre pacientes programados para recibir trasplantes de riñón de un donante vivo o de un donante fallecido en el Sentara Norfolk General Hospital b. Criterios de inclusión i. Edad 18-70 ii. Recibir un trasplante de riñón en el Hospital General Sentara Norfolk iii. Capaz de dar su consentimiento informado c. Criterios de exclusión i. Trasplante de múltiples órganos ii. Trasplante funcionante previo iii. Cirugía previa del tracto gastrointestinal que altera la anatomía normal con excepción de la colecistectomía iv. Mujeres en edad fértil que no pueden o no quieren mantener un método anticonceptivo adecuado durante el curso de este estudio.

   d. A los pacientes se les ofrecerá la inscripción en el estudio antes del trasplante y se obtendrá el consentimiento informado.

   mi. Los pacientes serán aleatorizados para recibir tacrolimus estándar dos veces al día (Prograf) o tacrolimus de liberación prolongada (Envarsus) una vez al día en una proporción de 1:2.

4. Métodos a. El consentimiento informado para participar en este estudio se obtendrá antes del trasplante.

   b. Los sujetos del estudio recibirán la atención habitual de inmunosupresión de inducción con globulina antitimocito o basiliximab, esteroides y micofenolato según el protocolo del centro.

   C. Los sujetos inscritos en el estudio serán aleatorizados y comenzarán con tacrolimus dentro de las 72 horas posteriores al trasplante.

   i. Aleatorización

1. Antes del inicio del estudio, se crearán paquetes numerados que incluirán el grupo aleatorizado y el Formulario de consentimiento informado.
2. Los paquetes se utilizarán en orden.

3. El grupo se determinará utilizando el generador de números aleatorios utilizando valores del 1 al 99, donde un valor del 1 al 66 tendrá una asignación de ERT en el paquete de estudio y un valor del 67 al 99 tendrá una asignación de TDT en el paquete de estudio.

   ii. Los sujetos aleatorizados al grupo de estudio comenzarán la ERT con 8 mg (o 4 mg si existe preocupación por la función retrasada del injerto) como una dosis única diaria.

   iii. Los sujetos aleatorizados al grupo de control comenzarán con 8 mg de TDT (o 4 mg si se trata de un retraso en la función del injerto) divididos por la mitad para una dosis cada 12 horas.

   IV. Si un sujeto pesa menos o igual a 55 kg, el sujeto recibirá una dosis reducida de ERT o TDT a discreción del proveedor.

   d. Los niveles de tacrolimus de los sujetos en el estudio seguirán nuestra atención regular posterior al trasplante. Este centro utiliza un protocolo de enfermería ambulatoria para la mayoría de los pacientes. Si un paciente es excluido del protocolo de enfermería, sus niveles de tacrolimus se manejarán individualmente y se realizarán cambios a criterio del nefrólogo.

   i. Protocolo Prograf (apéndice A) ii. Protocolo Envarsus (apéndice B) e. Todos los demás cuidados son de rutina (nada se realiza únicamente con fines de investigación). Otros cuidados de rutina incluyen: i. Visitas clínicas y análisis de laboratorio semanales durante el primer mes, cada dos semanas durante el segundo mes y luego un mínimo de una vez al mes hasta los 6 meses posteriores al trasplante.

   ii. Durante esas visitas, se realizarán análisis de laboratorio, incluido un nivel de tacrolimus, independientemente del brazo de estudio. Los sujetos recibirán nuestras visitas de rutina del nefrólogo y la enfermera mientras estén en la clínica. Otros especialistas (cirujano, dietista, farmacéutico, educador en diabetes) verán a los sujetos, según sea necesario.

   iii. Los cambios de dosis se realizarán en la clínica o con una llamada telefónica al sujeto después de la clínica, si es necesario. Los cambios de dosis de tacrolimus serán dirigidos por nuestros protocolos de enfermería (apéndice A y B). Si el sujeto es excluido del protocolo de enfermería, el nivel y la dosis serán manejados por el nefrólogo.

5. Responsabilidades del investigador: el investigador principal será responsable de garantizar que:

1. se completa toda la capacitación requerida por el IRB para el personal y los investigadores,
2. todo el personal y los investigadores cumplen con los requisitos de seguridad de pacientes y sujetos de la institución,
3. el estudio se lleva a cabo de conformidad con el protocolo y
4. se mantienen los requisitos de recopilación de datos. 6. Análisis de los datos

a. Las variables continuas se analizarán mediante la prueba t de Student o la U de Mann-Whitney, según corresponda.

b. Las variables categóricas se analizarán mediante la prueba chi2 o la prueba exacta de Fischer, según corresponda.

C. Análisis de poder para el punto final primario que evaluará cada nivel y si está dentro del rango o no i. Alfa =0,05, beta =0,8 ii. Los datos anteriores muestran el 41% de los niveles en el rango de TDT. Predecimos que la dosificación de ERT tendrá el 53 % de los niveles dentro del rango.

iii. Con una relación de 2:1, se necesitarán como mínimo 406 niveles de ERT (~38 pacientes) y 203 niveles de TDT (~19 pacientes).

IV. El número de pacientes se basa en pacientes que tienen 11 niveles en los primeros 6 meses, el número mínimo de acuerdo con nuestro protocolo.

7. Los datos recopilados incluyen: i. Exclusión inclusión

1. Si se excluye, motivo de la exclusión ii. Aleatorización a Prograf o Envarsus iii. Información demográfica

1. Edad
2. Altura
3. Peso
4. Género
5. Carrera
6. Inducción (timoglobulina/basiliximab)
7. Estado de exposición del donante/receptor de CMV (+/+, +/-, -/+ o -/-)
8. Donante vivo o fallecido iv. Resultados del trasplante

1. Rechazo (Sí/No y en caso afirmativo, intervalo de tiempo postrasplante en días). Definido como que requiere esteroides, timoglobulina y/o IVIG 2. Viremia BK (Sí/No y en caso afirmativo, intervalo de tiempo postrasplante en días) 3. Viremia CMV (Sí/No y en caso afirmativo, intervalo de tiempo postrasplante en días) ) v. Nivel de tacrolimus con intervalo de tiempo postrasplante en días (Sí/No/No cronometrado correctamente) vi. Dosis de tacrolimus 8. Preocupaciones de HIPPA

1. Este estudio recopilará datos sobre la demografía de los pacientes, los tratamientos y los resultados de los tratamientos. Los datos de los pacientes recopilados serán desidentificados de la información de salud protegida (PHI) y no alterarán el tratamiento del paciente. Este estudio está diseñado para abordar completamente los requisitos de HIPAA para los datos de salud que se recopilan con el consentimiento del paciente.
2. Los datos del estudio pueden ponerse a disposición de terceros, por ejemplo, en el caso de una auditoría realizada por las autoridades reguladoras, siempre que los datos se traten de forma confidencial y que se garantice la privacidad del sujeto.

3. Las identidades de los sujetos no serán identificables ni divulgadas si se publican los resultados del estudio.

   9. Manejo de datos

a. La clave para la codificación del paciente para la identificación (consulte el Apéndice C) y los formularios de recopilación de datos se mantendrán en una computadora protegida con contraseña en una oficina cerrada a la que solo pueden acceder los investigadores y los asistentes de investigación. Para mantener el cumplimiento de los requisitos del IRB, los datos del estudio se mantendrán durante el período requerido de tres años. Una vez que se completa el estudio y los datos se conservan durante un mínimo de 3 años según los requisitos del IRB, los datos identificables se destruirán.

10. Sujetos humanos

1. Debido a la naturaleza del estudio, existe un riesgo potencial con respecto a la violación de la confidencialidad del paciente. Esto se reducirá con la recopilación del MRN del paciente como identificador, al que luego se le dará un código (consulte el Apéndice C) y el almacenamiento de estos datos en una computadora protegida con contraseña en una oficina cerrada. Los registros estarán protegidos por tres años de acuerdo con la regulación federal.
2. Riesgos

i. Hay riesgos con las extracciones de sangre que son hematomas, hinchazón en el sitio y, en casos raros, daño a los nervios.

ii. Ambas formulaciones de tacrolimus (ERT y TDT) están aprobadas para esta indicación, prevención del rechazo tras trasplante renal. Los eventos adversos esperados han sido identificados a partir de los estudios de aprobación. Cualquier evento adverso grave se informará al socio de seguridad de Veloxis, UBC. El equipo de estudio tiene los formularios para completar. Cualquier evento adverso que requiera notificación de la FDA se informará a MedWatch.

C. Beneficios i. Los sujetos aleatorizados para recibir ERT recibirán el fármaco del estudio durante 6 meses proporcionado por la compañía farmacéutica. Después de 6 meses, se facturará a la compañía de seguros del sujeto por el medicamento y los pacientes pueden ser responsables de un copago.

ii. Los sujetos no tendrán que pagar para participar en el estudio. iii. A los sujetos no se les pagará por participar en el estudio. 11 Solicitud de soporte

a. El PI solicita un suministro de ERT para 6 meses para cada sujeto asignado al azar al grupo de estudio.

b. La solicitud de financiación para actividades directas de estudio se solicitará cuando el centro de investigación y el patrocinador hayan acordado el protocolo del estudio.