Un estudio de fase 0/II de ribociclib (LEE011) en combinación con everolimus en pacientes preoperatorios con glioma de alto grado recurrente programados para resección

Criterios de inclusión:

1. Resección previa de glioma grado III o IV de la OMS diagnosticado histológicamente. A. Pacientes con glioma que progresaron con o después de la terapia estándar (régimen Stupp), que incluyó resección quirúrgica máxima, temozolomida y radioterapia fraccionada.
2. La recurrencia debe confirmarse mediante biopsia diagnóstica con revisión patológica local o resonancia magnética con contraste.
3. Los sujetos deben tener una enfermedad medible antes de la operación, definida como al menos 1 lesión realzada con contraste, con 2 mediciones perpendiculares de al menos 1 cm, según los criterios RANO.
4. Para los gliomas, el tejido de archivo debe demostrar: (a) positividad de RB (≥20 %) en inmunohistoquímica O ausencia de mutaciones de RB en la secuenciación de próxima generación (NGS), (b) Pérdida cromosómica de CDKN2A/B/C O CDK4/6 o CCND1 /2 amplificación en matriz CGH, (c) mTOR+: pérdida de PTEN O amplificación de PIK3C2B o AKT3 en aCGH O mutaciones para PIK3CA o PIK3R1, o mutaciones de mTOR o PTEN usando análisis de rhAMP o positividad de pS6 en inmunohistoquímica (≥10% para pS6). Si las mutaciones dentro de las vías mTOR/PI3K no se pueden detectar con precisión debido a la mala calidad del tejido, los criterios de inclusión se determinarán mediante la positividad de RB y pS6.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Apéndice 1)
6. Pacientes ≥ 18 años de edad
7. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. (personalmente o por el representante legalmente autorizado, en su caso).

8. El paciente ha accedido voluntariamente a participar dando su consentimiento informado por escrito. (personalmente o por el representante legalmente autorizado, en su caso).

   (Se debe obtener el consentimiento informado por escrito para el protocolo antes de cualquier procedimiento de detección. Si el consentimiento no se puede expresar por escrito, debe ser documentado y atestiguado formalmente, idealmente a través de un testigo independiente de confianza).

9. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
10. Prueba de embarazo en suero (β-hCG) negativa confirmada antes de comenzar el tratamiento del estudio o el paciente se ha sometido a una histerectomía.

11. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio (según lo evaluado por el laboratorio local para determinar la elegibilidad):

    Se han cumplido los siguientes criterios de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (recomendado)
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
    • INR ≤1.5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes y el INR esté dentro del rango terapéutico de uso previsto para ese anticoagulante dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
    • Creatinina sérica < 1,5 mg/dL
    • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 ml/min.
    • En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 x LSN.
    • Bilirrubina sérica total <ULN, o <3,0 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
    • Colesterol sérico < 300 mg/dL o < 7,75 mmol/L Y triglicéridos < 2,5 x ULN (NOTA: en caso de que se exceda uno o ambos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada).
12. Intervalo QTcF en la selección < 450 mseg [usando la corrección de Fridericia (fórmula = QT/(RR)0.33)]
13. Frecuencia cardíaca en reposo 50-90 lpm (puede repetirse hasta 2 veces)
14. Debe poder tragar cápsulas/tabletas de ribociclib y everolimus

Criterio de exclusión:

Los pacientes elegibles no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. El tejido de archivo no está disponible para uso de investigación o no hay suficiente cantidad disponible para confirmar la elegibilidad.
2. El tumor de archivo no es un estado positivo para Rb y un estado positivo para mTOR
3. El paciente no ha recibido radioterapia previa
4. Condiciones comórbidas que, a juicio del investigador, impiden un tratamiento quirúrgico seguro
5. Infección activa o fiebre > 38,5°C
6. Infección grave activa (aguda o crónica) o no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis activa y crónica (es decir, ADN-VHB cuantificable y/o HbsAg positivo, ARN-VHC cuantificable)
7. Deterioro grave conocido de la función pulmonar (espirometría y DLCO 50 % o menos de lo normal y saturación de O2 88 % o menos en reposo con aire ambiente)
8. Diátesis hemorrágica activa
9. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de ribociclib o inhibidores de mTOR (sirolimus o everolimus), incluidos cacahuete, soja y lactosa
10. Pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al everolimus o a otros derivados de la rapamicina.
11. Terapia previa con ribociclib o cualquier inhibidor de CDK4/6 (p. palbociclib, abemaciclib), o con everolimus
12. Paciente que haya recibido radioterapia ≤4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador) y/o en quienes se irradió ≥25% de la médula ósea (Ellis, 1961)
13. El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa
14. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
15. El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por VIH (seropositividad; prueba no obligatoria)
16. Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de la semana del inicio de everolimus y durante el estudio. El paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a
17. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.)
18. Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% a pesar de la terapia adecuada según lo indicado por el historial médico. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético deben controlarse de cerca durante todo el ensayo y ajustarse según sea necesario.

19. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidades de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
    • Miocardiopatía documentada
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado).
    • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
    • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
    • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender (dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros
    • Incapacidad para determinar el intervalo QT en el cribado (QTcF, utilizando la corrección de Fridericia)
    • Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o <90 mmHg en la selección (puede repetirse hasta 2x).

20. El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede interrumpirse 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio (consulte el Apéndice 2 para obtener más detalles):

    • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelos, híbridos de pomelos, pomelos, carambolas, granadas o jugo de granada y naranjas de Sevilla
    • Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
    • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos conocidos como inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o aquellos con un riesgo conocido de prolongación del intervalo QT. (No incluye suplementos de Ca, Mg, Vit D o KCl)
    • Inhibidores o inductores fuertes conocidos de P-gp
21. Pacientes que toman inhibidores de la ECA
22. El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
23. Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo
24. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor)
25. El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas según NCI-CTCAE versión 4.03 Grado ≤2 (Excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia y amenorrea pueden ingresar al estudio)
26. Paciente con Child-Pugh score B o C
27. El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
28. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.]

29. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, que no deseen utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección) con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado. Para los sujetos femeninos en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica
    • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
    • Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción entre medicamentos. Se considera que las mujeres son posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de lactancia amenorrea con un perfil clínico adecuado (p. antecedentes apropiados para la edad de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
30. Hombres sexualmente activos que no deseen usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman drogas y durante 21 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.