Farmacocinética del ácido tranexámico durante la hemorragia posparto

La HPP ocurre en aproximadamente el 1-5 % de los partos en los Estados Unidos y representa el 20-25 % de las muertes maternas en todo el mundo. La HPP es difícil de predecir, pero clásicamente, los factores de riesgo de HPP (atonía uterina, desprendimiento, tejido retenido, laceraciones, infección, obesidad, preeclampsia, administración de magnesio y trabajo de parto prolongado) impiden la contracción uterina, la vasoconstricción y la coagulación. Además, el 40 % de la HPP ocurre en ausencia de factores de riesgo conocidos.

El reconocimiento temprano del sangrado significativo, la terapia farmacológica y la corrección de la coagulopatía son medidas críticas para minimizar la morbilidad y mortalidad por HPP. El TXA es un agente antifibrinolítico que inhibe competitivamente el plasminógeno, evitando la activación de la plasmina y la lisis de la fibrina. El TXA se usa en muchos campos quirúrgicos, incluida la cirugía cardíaca, ortopédica, pediátrica, urológica y ginecológica, y se ha demostrado que es un complemento útil de los uterotónicos para reducir la pérdida de sangre después del parto vaginal o por cesárea sin efectos adversos para la madre.

El perfil de eficacia y efectos secundarios del TXA depende de la dosis, pero aún no se ha determinado la dosis óptima basada en la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) del TXA en la población obstétrica. Las dosis administradas después del parto oscilaron entre 0,5 y 4 g en bolo con o sin una infusión posterior. El ensayo World Maternal Antifibrinolytic (WOMAN) fue un ensayo aleatorizado controlado con placebo en varios países de 20 060 mujeres en las que se administró placebo o TXA 1 g IV durante 10 minutos al inicio de la HPP, con una segunda dosis (placebo o 1 g de TXA) si el sangrado continuaba a los 30 minutos. Las mujeres que recibieron ATX tuvieron un menor número de laparotomías y ningún aumento de eventos tromboembólicos, incluidos embolia pulmonar, infarto de miocardio y accidente vascular cerebral. Las mujeres que recibieron ATX menos de 1 hora o más de 3 horas después del parto tuvieron riesgos similares de histerectomía o muerte, pero las mujeres que recibieron ATX entre 1 y 3 horas después del parto tuvieron un riesgo menor de histerectomía o muerte por sangrado (Organización Mundial de la Salud; OMS ). La dosis de 1 g en el ensayo WOMAN se modeló a partir del ensayo Clinical Randomization of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage (CRASH-2), en el que se administró TXA a pacientes traumatizados con hemorragia. Un ensayo multicéntrico francés aleatorizó a 152 mujeres para recibir 4 g de TXA administrados durante 1 hora seguidos de una dosis de mantenimiento de 1 g/hora durante 6 horas o atención estándar sin TXA. Los pacientes que recibieron 10 g de TXA tuvieron EBL reducido, mejor respuesta a los agentes uterotónicos, menos cambios en los valores de hemoglobina, menor cantidad de productos sanguíneos transfundidos y una tendencia hacia una menor tasa de procedimientos quirúrgicos invasivos. En la población pediátrica, se ha informado una amplia gama de dosis de ATX de 10 mg/kg a 100 mg/kg, y las dosis más altas se correlacionan con una reducción de la pérdida de sangre, pero también con un aumento de las complicaciones neurológicas o tromboembólicas.

Los efectos secundarios del TXA son raros e incluyen reacciones alérgicas, mareos, presión arterial baja, náuseas/vómitos, diarrea, espasmos musculares y cambios en la visión. Las posibles complicaciones graves asociadas con dosis más altas de TXA, como las que se usan durante la cirugía cardíaca, incluyen trombosis y convulsiones. Sin embargo, el TXA administrado en dosis más bajas para el sangrado (1 g a 2 g IV, o un bolo de 10 mg/kg) no se asocia con una mayor tasa de trombosis o actividad convulsiva. Dado el riesgo potencial de convulsiones, el uso de TXA en pacientes con un trastorno convulsivo o en condiciones que reducen el umbral convulsivo, como la preeclampsia, puede estar relativamente contraindicado, ya que el TXA también reduce el umbral convulsivo a través del antagonismo competitivo del neurotransmisor inhibitorio glicina.

ROTEM® es un ensayo de coagulación en el punto de atención de sangre total. Se anticipan cambios de hipercoagulabilidad en la sangre a término de la gestación y cambios impredecibles en la coagulación durante la HPP, lo que convierte a ROTEM® en una herramienta potencialmente útil. Se desconoce el efecto de TXA en el perfil de coagulación materna después del parto evaluado por ROTEM®. El uso de ROTEM® durante la terapia con TXA en correlación con los niveles de TXA en plasma puede ayudar a caracterizar la dosis óptima por su impacto en el perfil de coagulación. Además, puede ayudar a explicar por qué en el ensayo WOMAN el tiempo de dosificación más efectivo fue entre una y tres horas después del inicio de la HPP.

Este estudio propone evaluar la PD y PK de TXA administrado después del parto, junto con su impacto en la coagulación medido por ROTEM®. El Grupo Directivo de Directrices Ejecutivas de la OMS de 2017 sobre salud materna y perinatal recomienda el uso temprano de TXA, dentro de las 3 horas posteriores al nacimiento, para mujeres con HPP (recomendación fuerte, evidencia de calidad moderada). Por lo tanto, la administración de TXA es cada vez más común durante la HPP. Es importante explorar la dosis óptima de TXA que equilibre la eficacia y la seguridad: optimizar la exposición materna al TXA (nivel sérico) y minimizar el riesgo de trombosis (aumento de los cambios de hipercoagulabilidad en ROTEM®).