Terapia VTS-270 intratecal e intravenosa combinada para enfermedades hepáticas y neurológicas asociadas con la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C1

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Edad mayor o igual a 3 y menor o igual a 60 años al momento de la inscripción

2. Diagnóstico de NPC1 basado en uno de los siguientes:

   A. Dos mutaciones NPC1

   B. Positivo bioquímico para NPC (niveles de oxisterol/ácido biliar y esfingomielinasa consistentes con un diagnóstico de NPC) y una mutación NPC1

   • Las mutaciones de NPC1 se interpretarán utilizando estándares establecidos para la interpretación de variantes de secuencia [33].
   • Las pruebas de oxisterol/ácidos biliares se refieren al colestano-3beta,5,6beta-triol [7, 8] o ácido 3beta,5alfa,6beta-trihidroxicolánico y su conjugado de glicina [34].
3. Evidencia de enfermedad hepática relacionada con NPC1 definida por uno de los siguientes:

A. Químicas hepáticas anormales definidas por uno de los siguientes:

i. Aspartato aminotransferasa (AST) plasmática mayor o igual a 1,5 veces el límite superior normal apropiado para la edad

ii. Aspartato aminotransferasa (AST) plasmática superior o igual a 1,25 veces el límite superior normal apropiado para la edad y alanina aminotransferasa (ALT) plasmática > 1,25 veces el límite superior normal apropiado para la edad

iii. Aspartato aminotransferasa (AST) plasmática mayor o igual a 1,25 veces el límite superior normal apropiado para la edad y relación AST/ALT mayor o igual a 2,0 Y químicas hepáticas anormales como se definió anteriormente con al menos 8 semanas de diferencia.

B. Ultrasonido hepático anormal* definido como uno de los siguientes:

1. Bandas ecogénicas intraparenquimatosas compatibles con fibrosis
2. Ecogenicidad hepática anormal con AST o ALT por encima del límite superior de la normalidad.

3. Hepatomegalia con AST o ALT por encima del límite superior de la normalidad.

   Para definir hepatomegalia, utilizaremos el límite sugerido de normalidad de la dimensión longitudinal del lóbulo derecho del hígado. Estos valores están aproximadamente 2 desviaciones estándar por encima de la media.

   C. Rigidez hepática anormal (FibroScan**) para la edad.

   Para definir la Medición de la rigidez del hígado, utilizaremos los rangos normales dependientes de la edad. Los valores por encima del percentil 95 se considerarán anormales.

4. Capacidad para viajar al Centro Clínico NIH repetidamente para evaluación y seguimiento.
5. Disposición a descontinuar todos los suplementos sin receta, excepto un suplemento multivitamínico/mineral apropiado para la edad.
6. Dosis estable de miglustat durante 3 meses antes de ingresar a la parte IV del ensayo.
7. Las mujeres en edad reproductiva deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del ensayo si son sexualmente activas.
8. Voluntad de participar en todos los aspectos del ensayo IV.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Edad <3 o > 60 años de edad en el momento de la inscripción en el ensayo.
• Sujetos que hayan recibido cualquier forma de ciclodextrina parenteral, un inhibidor de HDAC o una terapia experimental para NPC en los seis meses anteriores. Se permite el tratamiento intratecal VTS-270 previo.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la ciclodextrina o componentes de la formulación.
• Embarazo o lactancia. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar una forma anticonceptiva altamente eficaz (es decir, método de barrera con espermicida, dispositivo intrauterino, anticonceptivo esteroideo junto con un método de barrera o abstinencia si es la preferencia inicial del paciente) durante la duración del estudio y durante 30 días después de la participación.
• Cualquier infección sistémica en el momento de la inscripción.
• Neutropenia, definida como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1500 por microlitro. Se pueden inscribir sujetos con neutropenia cíclica/étnica benigna si no son clínicamente sintomáticos.
• Trombocitopenia definida como un recuento de plaquetas inferior a 75.000 por microlitro.
• Antecedentes establecidos de un trastorno hemorrágico o de coagulación crónico.
• Uso de anticoagulantes dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
• Enfermedad hepática grave o aguda definida por uno de los siguientes:

A. AST o ALT superior a 10 veces el límite superior normal apropiado para la edad

B. Ictericia o dolor en el cuadrante superior derecho

C. Relación Internacional Normalizada (INR) >1.8

• Las personas con AST y ALT superiores a 4 veces el límite superior normal apropiado para la edad serán excluidas si tienen un resultado positivo en la prueba de detección de hepatitis de marcadores virales del Centro Clínico del NIH (HBsAG, anti-HCV y anti-HAV IgM). Esta prueba de detección no se realizará a menos que la AST y la ALT estén elevadas. Se puede usar un panel equivalente de otro laboratorio si se observa esta elevación en la evaluación. Las personas excluidas según este criterio pueden volver a ser examinadas después de que se resuelva la patología aguda (p. infección por hepatitis A).
• Presencia de anemia definida como dos desviaciones estándar por debajo de lo normal para la edad y el sexo.
• Nivel de creatinina sérica superior a 1,5 veces el límite superior normal apropiado para la edad O PARA INDIVIDUOS >= 6 años de edad y eGRF < 60 ml/min 1,73 m al cuadrado
• Hematuria en un solo análisis de orina, según lo define la Asociación Americana de Urología (AUA) como cinco o más glóbulos rojos por campo de alta potencia en la evaluación microscópica del sedimento urinario de una muestra de análisis de orina recolectada adecuadamente. El paciente no será excluido si dos muestras de orina posteriores son negativas para hematuria según lo definido por la AUA.
• Proteinuria (proteína 1+ en análisis de orina repetidos) a menos que se evalúe y se clasifique como benigna.
• Enfermedad pulmonar activa, requerimiento de oxígeno o antecedentes clínicamente significativos de disminución de la saturación de oxígeno en la sangre (SaO2 <95 % en aire ambiente), terapia pulmonar, uso diario de un dispositivo de ayuda para la tos o chaleco pulmonar, que requiera succión activa o traqueotomía.

• Pacientes con convulsiones no controladas según cualquiera de los criterios a continuación.

  1. Frecuencia, tipo o duración inestable de las convulsiones. Cuantificado por un registro de incautaciones durante un mes antes de la inscripción.
  2. Sujeto que requiere cambios de medicación antiepiléptica (aparte de ajustes de dosis por peso) en el mes anterior a la inscripción.
• Se excluirán las personas que reciban nutrición parenteral.
• Pacientes que, en opinión de los investigadores, no pueden cumplir con el protocolo o tienen problemas de salud específicos que podrían aumentar el riesgo de participación.

Criterios de exclusión adicionales para VTS-270 intratecal

1. Neurológicamente asintomático. Determinación hecha por los investigadores con base en la historia clínica, el examen neurológico y el aporte del consultor.
2. Sospecha de infección del sistema nervioso central
3. Deformidad de la columna que afectaría la capacidad de realizar una punción lumbar
4. Infección de la piel en la región lumbar
5. Uso previo de anticoagulantes o un trastorno hemorrágico con mayor riesgo de hemorragia clínica.
6. Pacientes que no pueden completar una evaluación audiológica del comportamiento, incluida la evaluación del umbral de tonos puros (500 Hz a 8000 Hz). En consulta con el monitor médico y los audiólogos, se puede utilizar un ABR sedado para monitorear la ototoxicidad si el participante está siendo sedado para recibir IT VTS-270.
7. Pacientes que, en opinión de los investigadores, no pueden cumplir con el protocolo o tienen problemas de salud específicos que podrían aumentar el riesgo de participación.