Suplementación con beta-hidroxi-beta-metilbutirato y actividad física en la cirrosis hepática: un ensayo controlado (HMB)

1. Introducción Los cambios en el estado nutricional son una complicación frecuente en los pacientes cirróticos. La prevalencia de desnutrición está relacionada con la severidad de la enfermedad y ha sido reportada en un 65-90% en cirrosis avanzada. El componente más significativo de la desnutrición es una pérdida progresiva y generalizada de masa entendida como sarcopenia.

   Varios estudios han informado que la sarcopenia representa un factor pronóstico negativo para la supervivencia en pacientes con cirrosis hepática. Otros estudios han demostrado que la sarcopenia es un predictor independiente de complicaciones de la hipertensión portal.

   Por estas razones y al ser una condición modificable, identificar y tratar la sarcopenia en los pacientes es muy importante para su pronóstico.

   La sarcopenia en la cirrosis hepática se produce como resultado de un aumento de la proteólisis o una reducción de la síntesis de proteínas, o una combinación de los dos mecanismos. Las alteraciones en las rutas moleculares que implican la regulación de estos mecanismos no son del todo conocidas. Investigaciones recientes han llevado a la identificación de una mayor expresión de miostatina, miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante ß, en el músculo esquelético en modelos animales de lesión hepática y en el plasma de pacientes cirróticos con la consiguiente inhibición de la síntesis de proteínas. Además, la miostatina es capaz de examinar la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) de la proteína quinasa 5', un inhibidor de la señalización del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR), un regulador clave de la síntesis de proteínas.

   I poblaciones de pacientes desnutridos no cirróticos, los beneficios de una terapia dirigida a mejorar la desnutrición se destacan por la reducción de la mortalidad, las infecciones, las respuestas inflamatorias sistémicas y la estancia hospitalaria. Para los pacientes cirróticos, los estudios específicos al respecto están limitados por el tamaño de la cohorte y por el diseño del estudio, y no existen terapias efectivas debido principalmente a que los mecanismos de pérdida muscular en la cirrosis aún no se conocen bien. Además, los objetivos finales de estos estudios son heterogéneos (recuperación de la fuerza muscular, desaparición de la sarcopenia, mortalidad, complicaciones de la hipertensión portal, etc.). En un estudio que utilizó un suplemento enteral nutricional, los autores observaron una mejora modesta en los parámetros nutricionales pero no encontraron diferencias estadísticamente significativas en la morbilidad y mortalidad entre los dos grupos de pacientes. Se han reportado mejores resultados en ensayos clínicos que utilizaron soporte nutricional nocturno, en la mayoría de los casos representado por aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) (leucina, isoleucina y valina). Este tipo de intervención ha obtenido una mejora en el aprovechamiento de los sustratos energéticos a corto plazo y una mejora de algunos parámetros nutricionales a largo plazo.

   Beta hidroxi-beta-metil-butirato (HMB) es un metabolito de leucina con el potencial de aumentar el rendimiento muscular y el tropismo. Los estudios realizados en modelos experimentales de caquexia han informado un aumento de la fosforilación y activación de mTOR secundaria al uso de HMB. Los estudios experimentales realizados en cultivos celulares de mioblastos también mostraron un aumento de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) secundario al tratamiento con HMB. Estos hallazgos confirman las propiedades anabólicas de HMB. También se ha demostrado un papel del HMB en la supresión de la proteólisis al inhibir la vía ubiquitina-proteosoma en modelos de caquexia neoplásica y un efecto atenuante de la atrofia muscular secundaria a la terapia con esteroides. La asociación de propiedades anabólicas dirigidas a mTOR y antiproteolíticas hacen de HMB un suplemento de eficacia potencial para el tratamiento de la sarcopenia en pacientes cirróticos. Actualmente no hay datos en la literatura sobre el uso de HMB en esta categoría de pacientes.

2. Objetivo del estudio

   Puntos finales primarios:

   • evaluar el efecto a los 3 meses (T12) de la suplementación con HMB durante 12 semanas en pacientes con cirrosis hepática sobre la masa y el rendimiento muscular en comparación con un grupo de pacientes

   Los objetivos secundarios son:

   • evaluación del impacto de la suplementación con HMB en el desarrollo de complicaciones (encefalopatía hepática mínima y manifiesta, infecciones bacterianas, ascitis, sangrado GI) en comparación con el grupo control;
   • evaluación del impacto de la sarcopenia en el número de ingresos y días de hospitalización por estas complicaciones en comparación con el grupo control;
   • identificación de marcadores sustitutos de sarcopenia mediante la preparación de un suero;

   Este ensayo controlado no está patrocinado por una compañía farmacéutica.

3. Pacientes Los pacientes se inscriben en el estudio después de haber sido informados del propósito y protocolo del tratamiento y deben firmar un consentimiento informado por escrito.

4. Análisis estadístico, tamaño de la muestra y aleatorización:

   Para variables categóricas se utilizará el test de Persona-Chi-cuadrado o el test de Fischer. Para variables continuas se utilizará la Prueba de Mann-Whitney. Se aplicará el análisis de varianza ANOVA seguido de la "prueba t" cuando se destaquen las diferencias significativas. Valores de p

   La aleatorización de bloques, que constaba de 4 individuos por bloque, se ejecutó en una proporción de 1:1 usando números aleatorios generados por un estadístico independiente (SPSS versión 16.0). El conocimiento del código de aleatorización se limitó al médico.

   Si bien no hay evidencia de la suplementación con HMB en pacientes cirróticos, según las variaciones descritas previamente en la masa muscular en la población de edad avanzada, nuestro objetivo es realizar un estudio piloto en el que se inscribirán 20 pacientes por grupo.

5. Protocolo del estudio:

El registro incluirá los principales datos clínicos y bioquímicos de los pacientes.

Se proporcionará asesoramiento nutricional a todos los pacientes para asegurar un aporte calórico y proteico diario similar en los dos grupos, según las guías vigentes (ingreso calórico de 20-25 kcal/kg/die ± 10%, aporte proteico de 1,2 g/kg/ día).

En el momento de la inscripción y durante los controles posteriores se registrarán los siguientes datos:

• ingesta de calorías en la semana anterior a la visita mediante un diario de alimentos no consecutivos de tres días;
• altura, peso, índice de masa corporal
• composición corporal por análisis de impedancia bioeléctrica bioinmunoensayo (BIA)
• función muscular evaluada por prueba de marcha de 6 minutos (6MWT), Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
• parámetros bioquímicos y metabólicos
• Terapia farmacológica Durante el estudio se registrarán las complicaciones clínicas (ingresos hospitalarios, eventos infecciosos, aparición de comorbilidad).

Durante el estudio se detectará la tolerabilidad del suplemento (escala analógico-visual), la adherencia a la absorción y cualquier intolerancia o efectos adversos secundarios.

Aleatorización: los pacientes se asignan al azar al Grupo 1: placebo (o grupo de control) y al Grupo 2: suplementación (o grupo de tratamiento)

El placebo será 1gr de manitol dos veces al día. La suplementación será HMB 1,5 g disuelto dos veces al día. Se proporcionarán suplementos/placebo durante 12 semanas.