Biomarcador epigenético para osteosarcoma avanzado usando famitinib y camrelizumab (EBAOFC)

Los sujetos pueden inscribirse en este estudio solo cuando cumplen con todos los criterios de inclusión:

• Proporcionó el consentimiento informado y firmó el formulario de consentimiento informado;
• ≥ 12 años para hombres y ≥ 11 años para mujeres;
• Osteosarcoma avanzado confirmado histopatológica o citológicamente; (Los tumores locales y las lesiones pulmonares solitarias deben confirmarse mediante diagnóstico anatomopatológico. Las metástasis pulmonares múltiples no necesitan examen patológico.)
• Los que no recibieron quimioterapia para el osteosarcoma (incluidos HD-MTX, antraciclinas, DDP e IFO) se definen como aquellos que progresan dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante y la quimioterapia para el osteosarcoma avanzado, y aquellos que progresan durante 6 meses requieren el consentimiento del sujeto o su representante legal.;
• Tener al menos una lesión medible (de acuerdo con RECIST v1.1, diámetro mayor ≥10 mm de la lesión medible en la tomografía computarizada espiral o diámetro corto del ganglio linfático inflamado ≥15 mm; la lesión con terapia local previa puede usarse como objetivo lesión después de que se confirme la progresión de acuerdo con RECIST v1.1);
• Para sujetos con progresión después de la terapia local regional, la terapia local regional (que incluye, entre otros, cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática, TACE, infusión de la arteria hepática, ablación por radiofrecuencia, crioablación o inyección percutánea de etanol) se debe haber completado al menos 4 semanas antes de la exploración radiológica inicial, y cualquier toxicidad (excepto la alopecia) inducida por la terapia regional local debe haberse resuelto a ≤ Grado 1 de acuerdo con el instituto nacional del cáncer: criterios de terminología común para eventos adversos versión 4.03 (NCI-CTCAE v4.03);
• puntuación ECOG-PS 0-1;
• Con una esperanza de vida de ≥12 semanas;

• Tener los valores de laboratorio de detección requeridos, incluidos los siguientes parámetros (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio):

  (1) Hematología: (excepto para hemoglobina, sin transfusión de sangre o uso de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] o uso de medicamentos para la corrección dentro de los 14 días anteriores a la selección); Recuento absoluto de neutrófilos ≥0,75×109/L; Recuento de plaquetas ≥75×109/L; Hemoglobina ≥80 g/L; (2) Bioquímica sanguínea: (sin infusión de albúmina dentro de los 14 días): albúmina sérica ≥25 g/L; bilirrubina sérica total ≤1 × límite superior normal (ULN); Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (AKP) ≤2,5 × LSN; Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​× ULN o aclaramiento de Cr > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault como se muestra a continuación) Hombre: aclaramiento de Cr = ((140-edad) × peso)/(72 × Cr sérico) Mujer: aclaramiento de Cr =((140-edad) × peso)/ (72 × Cr sérica) × 0,85 Unidad de peso: kg; unidad de Cr sérica: mg/mL;

• Mujeres en edad fértil: deben aceptar la abstinencia (evitar las relaciones heterosexuales) o el uso de métodos anticonceptivos con una tasa anual de falla anticonceptiva de < 1 por ciento después de la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero debe ser negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio; y los sujetos no deben estar en período de lactancia.

Si la mujer tiene menstruación, no ha alcanzado el estado posmenopáusico (ausencia de menstruación durante ≥ 12 meses consecutivos, sin encontrar otra razón excepto la menopausia) y no se ha sometido a una operación de esterilización (por ejemplo, histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral), ella se consideraría que tiene potencial de procrear.

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben inscribirse en este estudio:

• Otro tumor maligno activo excepto osteosarcoma avanzado dentro de los 5 años o simultáneamente. Puede inscribirse un tumor localizado curado, por ejemplo, carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de mama in situ;
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio o clara tendencia a la hemorragia gastrointestinal, por ejemplo, várices esofágicas y fúndicas con riesgo hemorrágico, úlcera péptica localmente activa, sangre oculta en heces persistente (+) (la prueba de sangre oculta en heces puede repetirse si es positivo al inicio, y se necesitaría una gastroduodenoscopia [EGD] si aún es positivo en la prueba repetida; el paciente no puede ser incluido si el EGD muestra várices esofágicas y fúndicas con riesgo hemorrágico);
• Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraperitoneal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
• Hemorragia genética o adquirida conocida (por ejemplo, disfunción de la coagulación) o tendencia trombótica, por ejemplo, paciente con hemofilia; uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio) de dosis completa de anticoagulante oral o intravenoso o fármaco trombolítico con el fin de tratamiento (se permite el uso preventivo de aspirina en dosis bajas o heparina de bajo peso molecular);
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol;
• Trombosis o evento tromboembólico dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, por ejemplo, accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar;
• Síntoma clínico cardíaco o enfermedad que no está bien controlada, por ejemplo, (1) > Insuficiencia cardíaca de grado II de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association (NYHA) o ecocardiografía Doppler color: FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) <50 por ciento; (2) angina de pecho inestable; (3) infarto de miocardio dentro del año anterior al inicio del tratamiento del estudio; (4) arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiere tratamiento o intervención; (5) QTc > 450 ms (hombres) o QTc > 470 ms (mujeres) (el intervalo QTc se calcula mediante la fórmula de Fridericia; en caso de que el QTc sea anormal, se puede detectar tres veces con un intervalo de 2 minutos y el promedio será tomado);
• Hipertensión que no se puede controlar bien con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) (basado en el promedio de lecturas de PA adquiridas a partir de ≥2 mediciones), lo que permite alcanzar los parámetros anteriores mediante el uso de terapia antihipertensiva; crisis hipertensiva previa o encefalopatía hipertensiva;
• Vasculopatía importante en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica en los últimos días);
• Herida grave, no curada o dividida y úlcera activa o fractura ósea no tratada;
• Terapia quirúrgica mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (excepto el diagnóstico), o cirugía mayor esperada durante el estudio;
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar tabletas, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte la absorción gastrointestinal;
• Obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la obstrucción incompleta que está relacionada con la enfermedad original o necesita hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda; Si el sujeto tiene signos/síntomas de obstrucción incompleta/síndrome obstructivo/obstrucción intestinal en el diagnóstico inicial recibe una terapia clara (quirúrgica) para resolver los síntomas, el sujeto puede inscribirse;
• Evidencia sobre neumatosis intraperitoneal que no puede explicarse por punción o cirugía reciente;
• Presencia previa o actual de metástasis al sistema nervioso central;
• Antecedentes previos o actuales de fibrosis pulmonar, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis relacionada con medicamentos, neumonía idiopática o neumonitis por radiación previa permitida en el área de radiación (fibrosis) para sujetos con evidencia de neumonía activa o enfermedad grave. deterioro de la función pulmonar en la tomografía computarizada (TC) torácica en el período de selección que puede interferir con la detección y el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco; tuberculosis activa;
• Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune y recurrencia esperada (incluidas, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [sujetos que pueden controlarse con terapia de reemplazo hormonal solo pueden ser matriculado]); pueden incluirse sujetos con enfermedades de la piel que no necesiten tratamiento sistémico, por ejemplo, leucodermia, psoriasis, alopecia, aquellos con diabetes tipo I controlada por insulina o aquellos con asma completamente resuelta en la infancia y sin necesidad de ninguna intervención; mientras que los sujetos con asma que necesitan broncodilatador para la intervención médica no pueden inscribirse;
• Uso actual de medicación inmunosupresora o corticosteroides sistémicos para lograr el objetivo de la inmunosupresión (Prednisona a la dosis de >10 mg/día o equivalente), y uso continuo dentro de las dos semanas previas a la firma del formulario de consentimiento informado;
• Uso de inductores potentes de CYP3A4/CYP2C19, incluida la rifampicina (y sus análogos) y la hierba de San Juan, o inhibidores potentes de CYP3A4/CYP2C19 en las dos semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado;
• Antecedentes conocidos de alergia grave a cualquier anticuerpo monoclonal o fármaco antiangiogénico dirigido;
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía grave; antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las dos semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (por ejemplo, los sujetos que reciben antibióticos preventivos para la prevención de la infección del tracto urinario o la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son elegibles para participar en el estudio);
• Inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. ej., infección por VIH);
• Coinfección combinada de hepatitis B y hepatitis C;
• Tratamiento previo con otro anticuerpo PD-1 u otra inmunoterapia contra PD-1/PD-L1, o uso previo de otras moléculas pequeñas de fármacos TKI antiangiogénicos, como pazopanib, sorafenib;
• Se permite la radioterapia paliativa para controlar los síntomas de lesiones no diana, pero debe completarse al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, y el evento adverso inducido por la radioterapia debe haberse resuelto/mejorado a ≤CTCAE Grado 1;
• Tratamiento de otro(s) producto(s) en investigación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio;
• Otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o conducir a la terminación forzosa del estudio antes de lo juzgado por los investigadores, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidos los trastornos mentales) que requieren terapia concomitante, con anomalías graves en los exámenes de laboratorio, con la familia o factores sociales, que pueden afectar la seguridad del sujeto.