Eficacia de nivolumab para gliomas de alto grado con mutación IDH recurrente (REVOLUMAB)

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica de glioma de alto grado de grado III o IV
2. El tumor está mutado para el gen IDH1 o IDH2 (detectado por inmunoquímica R132HIDH o secuenciación IDH1/IDH2)
3. Edad entre 18 y 85 años
4. Recurrencia después de radioterapia y al menos una línea de quimioterapia alquilante (Temozolomida o PCV (Procarbazina, CCNU, Vincristina) (Se permite la cirugía en la recurrencia antes de la inclusión en el ensayo)
5. Recurrencia que ocurre más de 12 semanas desde el final de la radioterapia o que ocurre fuera del volumen irradiado
6. Estado funcional de Karnofsky > 50
7. Enfermedad medible radiológicamente según los criterios RANO. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
8. Los pacientes deben poder reducir gradualmente los esteroides (preferiblemente descontinuados). La dosis en el momento de la inclusión debe ser ≤ 10 mg de prednisona (o equivalente*). La disminución de la dosis se evaluará mediante examen clínico, relacionándose la capacidad de disminuir los corticosteroides con la ausencia de aumento de los dolores de cabeza y la ausencia de aumento de la discapacidad neurológica (alteración del estado de alerta)
9. Tejido archivado disponible para análisis molecular (metilación de MGMT, estimación de carga mutacional) e inmunohistoquímico (PD1, PD-L1, CD3, CD4, FoxP3, CD8, CD68, CD163, GFAP, olig2, ATRX, CIC, Ki67, P53)

10. Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤ 7 días antes de la inclusión:

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

    CrCl femenino = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,04] / creatinina sérica en µmol/l CrCl masculino = ([140 - edad en años) x peso en kg x 1,23] / creatinina sérica en µmol/l

    • AST/ALT ≤ 3 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
    • Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con nivolumab y 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente cinco semividas)
12. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con nivolumab y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio {es decir, 90 días (duración del recambio de esperma) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente cinco semividas.}
13. Consentimiento informado por escrito fechado y firmado, antes de cualquier procedimiento específico del estudio (muestreo, tratamiento y análisis).
14. Afiliación a un sistema de seguridad social francés (destinatario o cesionario) excepto AME.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
3. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios
4. Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
5. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco o insuficiencia cardíaca congestiva
6. Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique infección aguda o crónica, y/o virus detectable y un historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
7. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o > 1,5 mg de dexametasona o equivalente*) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de prednisona o > 1,5 mg de dexametasona o equivalente están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
8. Cualquier quimioterapia, inmunoterapia contra el cáncer o agentes contra el cáncer dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosourea) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio,
9. Recibir cualquier otro agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (6 semanas para las nitrosoureas).
10. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
11. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a nivolumab o a alguno de los excipientes
12. Cualquier toxicidad no resuelta (excepto alopecia), de una terapia previa superior al grado 1 de CTCAE en el momento de la inclusión.
13. Sujetos con antecedentes de toxicidad potencialmente mortal, incluida la reacción de hipersensibilidad, relacionada con el tratamiento previo con inmunoglobulina para otra afección (excepto aquellas que se considere poco probable que vuelvan a ocurrir) o cualquier otro componente del fármaco del estudio.
14. Procedimiento quirúrgico < 7 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio, dispositivo de acceso vascular sin restricción;
15. Sujetos que no pueden (p. ej., debido a un marcapasos o un dispositivo ICD) o que no desean someterse a una resonancia magnética de la cabeza con contraste;
16. Alergia conocida o contraindicación al Gadolinio;
17. Pacientes bajo tutela