JS001 combinado con Regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal avanzado

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de ≥18 años;
2. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad recidivante o metastásica irresecable;
3. Estabilidad de microsatélites (MSS) o inestabilidad de microsatélites baja (MSI-L), o expresión competente del gen de reparación de errores de emparejamiento de ADN (pMMR);
4. Pacientes que han fallado o no pueden tolerar después de un tratamiento sistémico previo para el cáncer colorrectal metastásico o en recaída, con no más de 3 meses para la progresión de la enfermedad después del último tratamiento sistémico. El tratamiento sistémico debe contener fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán, con o sin terapia dirigida (bevacizumab, cetuximab, etc.);
5. Con al menos 1 lesión medible según criterios RECIST 1.1; 1) Lesiones no ganglionares con diámetro máximo ≥10 mm, o lesiones ganglionares con eje corto ≥15 mm; 2) Para lesiones previamente tratadas localmente con radioterapia o ablación, si hay progresión definida según RECIST 1.1, y el diámetro máximo ≥10 mm, estas también pueden considerarse como lesiones diana medibles.
6. puntuación ECOG 0-1;
7. Supervivencia esperada ≥3 meses;
8. Buen funcionamiento de los órganos (sin transfusión de sangre, uso de factores estimulantes hematopoyéticos o transfusión de albúmina o productos sanguíneos dentro de los 14 días previos al examen):

1) Recuento de plaquetas (PLT) ≥100.000 /mm3; 2) Recuento de neutrófilos (RAN) ≥1.500 /mm3; 3) nivel de hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dl; 4) Razón internacional normalizada (INR) ≤1,5; 5) tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5 ​​× ULN; 6) Hemoglobina glicosilada (HbA1c) <7,5%; 7) Nivel de bilirrubina total (TBIL) ≤1.5×ULN; 8) nivel de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×LSN (≤5×LSN en caso de metástasis hepática); 9) Nivel de fosfatasa alcalina ≤2,5×LSN (≤5×LSN en caso de metástasis hepática); 10) Nivel de creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​× LSN y aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min; 11) Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤LSN; 12) hormona tiroidea libre en suero normal (T4); 13) triyodotironina libre en suero normal (T3); 14) amilasa sérica ≤1,5 ​​× ULN; 15) Lipasa ≤1,5×ULN. 9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa y deben tomar medidas anticonceptivas y evitar la lactancia materna durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis; los sujetos masculinos deben aceptar tomar medidas anticonceptivas durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.

10. Capaz de entender y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en un sitio primario diferente o de un tipo histológico diferente del cáncer colorrectal dentro de los 5 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o el carcinoma in situ de cuello uterino;
2. Alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o expresión deficiente del gen de reparación de errores de emparejamiento de ADN (dMMR);
3. Tratamiento previo con regorafenib, anticuerpo PD-1/PD-L1/PD-L2 o cualquier otro anticuerpo que actúe sobre las vías coestimuladoras o de control de las células T;
4. Alergia conocida al fármaco del estudio o a los excipientes, o alergia a fármacos similares;
5. haber recibido otro tratamiento antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o no más de 5 vidas medias desde la última dosis;
6. Haber participado en otro estudio clínico y haber recibido el fármaco dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
7. Haberse sometido a una cirugía mayor o una biopsia abierta, o haber tenido un trauma masivo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
8. Haber recibido inmunosupresores (excluyendo corticosteroides inhalados o ≤10 mg/día de prednisona u otros esteroides sistémicos a una dosis farmafisiológica equivalente) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
9. Haberse vacunado con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o planear vacunarse durante el estudio;
10. Los inductores o inhibidores de CYP3A4 no deben suspenderse dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio y durante el estudio;
11. Metástasis conocida al sistema nervioso central;
12. Presente o antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune;
13. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH positivos), o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) (anticuerpos VHC positivos), o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg o HBcAb positivos, y ADN-VHB ≥2000 UI /ml (copias/ml)), u otra infección grave que requiera tratamiento antibiótico sistémico, o temperatura corporal inexplicable >38,5 ℃ durante el período de selección/antes del tratamiento del estudio;
14. Presencia de derrame pleural, derrame peritoneal o derrame pericárdico;
15. Desarrollo de las siguientes enfermedades dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva por encima del grado 2 de la NYHA, arritmia mal controlada;
16. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg);
17. Con tendencia al sangrado, hemoptisis evidente u otros eventos hemorrágicos (p. hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica) en los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o presencia de hemorragia hereditaria o adquirida o tendencia trombótica (p. hemofilia, coagulopatía, trombocitopenia, etc.), o terapia trombolítica o anticoagulante actual/a largo plazo (excepto aspirina ≤100 mg/día);
18. Desarrollo de eventos trombóticos arteriales/venosos, p. accidente cerebrovascular (ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombosis venosa profunda, vasculitis, etc. en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
19. Antecedentes de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
20. Convulsiones que requieren medicamentos (p. tratamiento con esteroides o medicamentos antiepilépticos);
21. Presencia de trastorno de malabsorción;
22. Incapaz de tragar el fármaco del estudio;
23. Presencia de toxicidades (excepto alopecia) de grado 2 y superior (CTCAE V5.0) debido a tratamiento antitumoral o procedimiento quirúrgico previo;
24. Antecedentes de abuso de drogas, uso de drogas ilegales o dependencia del alcohol;
25. Pacientes con otras afecciones agudas o crónicas graves que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio y el tratamiento del estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio, y que el investigador considere no aptos para participar en este ensayo clínico.