Un ensayo de fase II de tratamiento neoadyuvante con inhibición de PD-1 (nivolumab) con o sin inhibición de IDO (BMS-986205) y con o sin inhibición de CTLA-4 (ipilimumab) en melanoma resecable en estadio III o IV

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico o citológico de melanoma cutáneo resecable en estadio III o IV. Los pacientes con melanoma de origen mucoso no son elegibles. Los pacientes con melanoma acral que cumplen los criterios son elegibles. Los pacientes deben tener un estadio III clínicamente detectable (N1b, N1c, N2b, N2c, N3b o N3c clínicamente detectables) o un melanoma resecable en estadio IV.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥2,000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥9.0g/dL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales O
  • aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • Proteína C reactiva < ULN institucional
• Los resultados cuantitativos o cualitativos del ensayo de G6PD no deben sugerir una deficiencia subyacente de G6PD
• Enfermedad medible (por CT, PET/CT o MRI)
• No se permiten las terapias anteriores, incluidas la terapia dirigida y la inmunoterapia, con la excepción de ipilimumab o interferón-α-2b adyuvantes.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar píldoras intactas y sin problemas gastrointestinales que puedan afectar la absorción del medicamento.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos (consulte el Apéndice B) durante la duración del tratamiento con los tratamientos del estudio más 5 meses posteriores a la finalización del tratamiento (es decir, 30 días más el tiempo necesarios para que nivolumab experimente aproximadamente 5 vidas medias).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los tratamientos del estudio más 7 meses posteriores a la finalización del tratamiento (es decir, 90 días más el tiempo necesario para que nivolumab se someta a aproximadamente 5 vidas medias). Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo. Este criterio se aplica también a los machos azoospérmicos.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de tratamiento previo con inhibidor de PD-1, inhibidor de CTLA-4 o inhibidor de IDO. Se permite la terapia previa con ipilimumab o interferón-α-2b en el entorno adyuvante. Es posible que los participantes no hayan recibido vacunas vivas/atenuadas dentro de los 30 días posteriores al primer tratamiento.
• Participantes con melanoma uveal o mucoso
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas deben tener estabilidad documentada durante al menos 30 días directamente antes de la inscripción en el estudio y no requerir tratamiento activo para estos. Se permite la radiación previa, la cirugía y la radiocirugía estereotáctica, pero deben completarse cuatro semanas antes de iniciar la terapia.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab, ipilimumab, azul de metileno o BMS-986205. Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica al azul de metileno.
• Necesidad de esteroides sistémicos en el momento de la inscripción. Se permiten los reemplazos fisiológicos a una dosis de menos de 10 mg diarios equivalentes de prednisona.
• Metahemoglobina en sangre > ULN, evaluada en una muestra de sangre arterial o venosa o por cooximetría
• Participantes con EPI/neumonitis activa o antecedentes de EPI/neumonitis que requerían esteroides.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab o BMS-986205, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab o BMS-986205. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes activos conocidos con VIH, Hepatitis B o Hepatitis C. Los participantes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de un efecto inmunológico con la terapia. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Enfermedad autoinmune que requiere tratamiento en el momento de la inscripción. Los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
• Participante con antecedentes personales o familiares (es decir, en un familiar de primer grado) de deficiencia de citocromo b5 reductasa (anteriormente llamada deficiencia de metahemoglobina reductasa) u otras enfermedades que los ponen en riesgo de metahemoglobinemia. Todos los participantes serán examinados para los niveles de metahemoglobina antes de la aleatorización.
• Participante con antecedentes de deficiencia de G6PD u otros trastornos hemolíticos congénitos o autoinmunes. Todos los participantes serán examinados para determinar los niveles de G6PD antes de la aleatorización.
• Los participantes no deben tener antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con la inmunoterapia previa (p. anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de células T o a las vías del punto de control inmunitario), excepto aquellos que es poco probable que vuelvan a ocurrir con las contramedidas estándar (p. reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal).
• Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos herbales o medicinas tradicionales chinas) destinadas al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
• Historial de otras neoplasias malignas dentro de los 3 años anteriores a la selección, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. melanoma, carcinoma de piel, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor que requiera anestesia general o un trauma significativo que no se hayan recuperado según la determinación del médico durante al menos 14 días antes de la aleatorización.
• Participantes con condiciones que se sabe que interfieren significativamente con la absorción de medicamentos orales, según el criterio del investigador.
• Participantes con insuficiencia suprarrenal no controlada.
• Antecedentes previos de síndrome serotoninérgico.