Un estudio de MT-0169 en participantes con mieloma múltiple o linfoma no Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión Parte 1 (solo pacientes RRMM)

1. Diagnóstico confirmado de MM según los criterios de diagnóstico revisados ​​del IMWG
2. Pacientes con RRMM que han fracasado en el tratamiento, son intolerantes o no son candidatos para las terapias disponibles que se sabe que confieren beneficios clínicos

3. Debe cumplir con todos los siguientes criterios para la terapia previa:

   1. Debe ser refractario a ≥1 inhibidor de proteasoma (PI), ≥1 fármaco inmunomodulador (IMiD) y ≥1 esteroide
   2. Debe haber recibido ≥3 líneas previas de terapia o ≥2 líneas previas de terapia si 1 línea incluía una combinación de IP e IMiD (se permite el tratamiento previo con terapia anti-CD38).

4. Con enfermedad medible, definida como ≥1 de los siguientes:

   1. Proteína M sérica ≥500 mg/dL (≥5 g/L) en electroforesis de proteínas séricas (SPEP).
   2. Proteína M en orina ≥200 mg/24 h en electroforesis de proteínas en orina (UPEP).
   3. Resultado del ensayo de FLC en suero con un nivel de FLC involucrado ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) si la relación de FLC en suero es anormal.

5. Los pacientes con proteína M en suero, proteína M en orina o CLL de inmunoglobulina involucrada que no cumplan con los criterios de enfermedad medible anteriores serán elegibles si tienen ≥1 de los siguientes:

   1. Aspirado/biopsia de médula ósea (BM) con porcentaje de células plasmáticas ≥30%
   2. Imágenes de PET con ≥ 1 lesión de plasmacitoma con un diámetro único de ≥ 2 cm.
6. Con puntaje de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
7. Con intervalo QT normal corregido por el método de Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma de detección (ECG) [QTcF de ≤450 milisegundos (ms) en hombres o ≤470 ms en mujeres]

8. Debe cumplir con los siguientes criterios de laboratorio clínico al ingresar:

   1. Bilirrubina total ≤1,5*límite superior del rango normal (LSN), excepto en el síndrome de Gilbert (la bilirrubina directa debe ser <2,0*LSN)
   2. Alanina aminotransferasa sérica (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5*LSN.
   3. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 (ml/min/1,73 metro cuadrado [m2]), utilizando la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD)
   4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000 por milímetro cúbico (/mm3) (≥1,0*109 por litro [/L]); ≥750/mm3 (≥0,75*109/L) puede ser aceptable para participantes con >50 % de células plasmáticas en la MO
   5. Recuento de plaquetas ≥75.000/ mm3 (≥75*109/L); ≥50 000/ mm3 (≥50*109/L) puede ser aceptable para participantes con >50 % de células plasmáticas en la MO
   6. Hemoglobina ≥7.5 g/dL sin transfusión dentro de los 7 días previos a la prueba de laboratorio.
   7. Albúmina sérica ≥2,5 g/dL.

9. Pacientes mujeres que:

   1. es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la selección O
   2. son quirúrgicamente estériles O
   3. Si están en edad fértil, acepten practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método de barrera efectivo adicional al mismo tiempo desde el ingreso al estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio O
   4. aceptar practicar la verdadera abstinencia si está de acuerdo con el estilo de vida habitual preferido [la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotermal, métodos posovulación), abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son aceptables. Los condones masculinos y femeninos no deben usarse juntos]

10. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (posvasectomía) que:

    1. Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio O
    2. Acepte practicar la verdadera abstinencia si está en consonancia con el estilo de vida habitual preferido [la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotermal, métodos posovulación), abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son aceptables. Los condones masculinos y femeninos no deben usarse juntos]

Criterios de inclusión Parte 2 (tanto pacientes con RRMM como con RRNHL)

1. Puntuación de rendimiento ECOG de 0 o 1.
2. QTcF normal en el ECG de detección, definido como QTcF de ≤450 ms en hombres o ≤470 ms en mujeres

3. Debe cumplir con los siguientes criterios de laboratorio clínico al ingresar al estudio:

   1. Bilirrubina total ≤1,5*LSN, excepto en el síndrome de Gilbert (la bilirrubina directa debe ser <2,0*LSN)
   2. ALT y AST en suero ≤2.5*LSN
   3. FGe ≥30 ml/min/1,73 m2(ecuación MDRD)
   4. RAN ≥1000 mm3 (≥1,0*109 /L); un recuento de ≥750/mm3 (≥0,75*109/L) puede ser aceptable para participantes con >50 % de células plasmáticas en la MO
   5. Recuento de plaquetas ≥75.000/ mm3 (≥75*109/L); un valor de ≥50 000/ mm3 (≥50*109/L) puede ser aceptable para los participantes con >50 % de células plasmáticas en la MO
   6. Hemoglobina ≥7.5 g/dL sin transfusión dentro de los 7 días previos a la prueba de laboratorio
   7. Albúmina sérica ≥2,5 g/dL

4. Pacientes mujeres que:

   1. es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la selección O
   2. son quirúrgicamente estériles O
   3. Si están en edad fértil, acepten practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método de barrera eficaz adicional al mismo tiempo desde el ingreso al estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio O
   4. aceptar practicar la verdadera abstinencia si está de acuerdo con el estilo de vida habitual preferido [la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotermal, métodos posovulación), abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son aceptables. Los condones masculinos y femeninos no deben usarse juntos]

5. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (posvasectomía) que:

   1. Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio O
   2. Acepte practicar la verdadera abstinencia si está de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual [la abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación), abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos] Criterios de inclusión Parte 2 para pacientes con RRNHL

6. Diagnóstico patológicamente confirmado del siguiente subtipo de LNH basado en el informe patológico local:

   1. Linfoma de células del manto (LCM) i. LCM nodal
   2. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) i. DLBCL-NOS ii. Linfoma plasmablástico (PbL) iii. Linfoma primario de efusión (PEL). IV. Linfoma de efusión primario (PMBL)
   3. Linfoma folicular
   4. Linfoma de Burkitt (BL)
   5. Linfoma periférico de células T (PTCL) i. PTCL-NOS (elegible en MTD/RPTD si la biopsia evidencia de positividad de CD38) ii. Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)
   6. Linfoma extraganglionar de células T/NK (ENKTL) de tipo nasal
7. RRNHL, habiendo fallado el tratamiento con, es intolerante o se determina que no es un candidato para las terapias disponibles consideradas estándar de atención (SOC) o se sabe que confieren un beneficio clínico.

8. Al menos 1 sitio medible de la enfermedad según la clasificación de Lugano para el linfoma.

   1. Una lesión ganglionar medible con un diámetro más largo (LDi) superior a 1,5 cm O
   2. Una lesión extraganglionar medible con LDi superior a 1,0 cm

9. Evidencia de un tumor CD38 positivo. Cualquiera de los siguientes son aceptables:

   1. Evidencia de expresión de CD38 de la biopsia o muestra de sangre más reciente [ya sea citometría de flujo (FCM) o inmunohistoquímica (IHC)] O
   2. El tejido archivado más recientemente evaluado para la expresión de CD38 por IHC OR
   3. Biopsia fresca para la evaluación de la expresión de CD38 por IHC dentro de los 35 días del Ciclo 1 Día 1 O
   4. Muestra de sangre fresca con células NHL circulantes evaluadas por FCM dentro de los 35 días del Ciclo 1 Día 1 (biopsia de BM, biopsia de ganglio linfático por escisión, biopsia central de cualquier órgano involucrado son todos métodos aceptables, la aspiración con aguja no lo es. Cualquier nivel de expresión positiva de CD38 es elegible). El aspirado con aguja fina puede aceptarse caso por caso después de discutirlo con el monitor médico del patrocinador.

Criterios de inclusión Parte 2 para pacientes con RRMM

1. Diagnóstico confirmado de MM según los criterios de diagnóstico del IMWG:
2. RRMM, habiendo fallado el tratamiento con, es intolerante o se determina que no es un candidato para las terapias disponibles consideradas SOC o se sabe que confieren un beneficio clínico.

3. Debe cumplir con los siguientes criterios para la terapia previa:

   1. Refractarios o intolerantes a ≥1 IP y ≥1 IMiD
   2. Recepción de ≥3 líneas de terapia previas o ≥2 líneas de terapia previas si 1 de esas líneas incluía una combinación de IP o IMiD (se permite el tratamiento previo con terapia anti-CD38 excepto para los pacientes inscritos en la cohorte sin tratamiento previo con anti-CD38) )
   3. Cohortes de Daratumumab RR: RR a daratumumab en cualquier momento durante el tratamiento. Se excluyen pacientes RR a otras terapias anti-CD38.
   4. Cohorte sin tratamiento previo con anti-CD38: no debe haber recibido ningún tratamiento previo con anti-CD-38.

4. Enfermedad medible, definida como ≥1 de los siguientes

   1. Proteína M sérica ≥50 mg/dL (≥5 g/L) en SPEP.
   2. Proteína M en orina ≥200 mg/24 horas en UPEP.
   3. Resultado del ensayo de FLC en suero con un nivel de FLC involucrado ≥10 mg/dL (≥100 mg/L), siempre que la relación de FLC en suero sea anormal.

5. Proteína M sérica, proteína M urinaria o CLL de inmunoglobulina involucrada que no cumplen los criterios de enfermedad medible si se cumple al menos 1 de los siguientes criterios:

   1. Aspirado/biopsia de MO que muestra un porcentaje de células plasmáticas ≥30 %
   2. Imágenes de PET que muestran al menos 1 lesión de plasmocitoma con un diámetro único ≥2 cm.

Criterios de exclusión para la Parte 1 (solo pacientes de RRMM):

1. Con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, síndrome de gammapatía monoclonal y cambios en la piel (POEMS), gammapatía monoclonal de significado desconocido, mieloma latente, plasmocitoma solitario, amiloidosis, macroglobulinemia de Waldenström o mieloma de inmunoglobulina M (IgM).
2. Con neuropatía sensorial o motora de NCI CTCAE V5 Grado ≥3.

3. Haber recibido la dosis final de cualquiera de los siguientes tratamientos/procedimientos dentro del siguiente intervalo antes de la primera dosis de MT-0169:

   • Terapia específica para mieloma, incluidos IP e IMiD: 14 ​​días
   • Terapia anti-CD38 (a): Isatuximab 90 días; daratumumab 60 días
   • Terapia con corticosteroides para el mieloma: 7 días
   • Radioterapia para lesiones óseas localizadas: 14 días
   • Cirugía mayor: 30 días
   • Trasplante autólogo de células madre: 90 días
   • Terapia de investigación: 30 días
4. Haber recibido un alotrasplante de células madre o un trasplante de órganos.
5. No se han recuperado al Grado ≤1 o al valor inicial, de reacciones adversas a tratamientos o procedimientos previos de mieloma (quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia), excluyendo alopecia y neuropatía de Grado 2.
6. Con signos clínicos de compromiso del sistema nervioso central (SNC) de MM.
7. Con antecedentes de síndrome mielodisplásico u otra neoplasia maligna distinta del MM, excepto por las siguientes: cualquier neoplasia maligna en remisión completa durante 3 años, carcinoma local de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de vejiga superficial o asintomático cáncer de próstata sin enfermedad metastásica conocida y que no requiera terapia o que solo requiera terapia hormonal y con un nivel de antígeno prostático específico normal durante ≥1 año antes del inicio de la terapia del estudio.
8. Con amiloidosis de cadena ligera conocida o sospechada de cualquier órgano (se acepta amiloide en la biopsia de MO sin otra evidencia de amiloidosis).

9. Con cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA) clase ≥II o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI <40 %), miopatía cardíaca, isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada o infarto de miocardio o arritmia clínicamente significativa que requiera tratamiento, incluidos anticoagulantes, en los últimos 6 meses o al menos poner en pantalla
   2. Taquicardia en reposo (frecuencia cardíaca > 100 lpm) en la selección
   3. Hipertensión no controlada clínicamente significativa en la selección
   4. La resonancia magnética cardíaca en la selección demuestra evidencia de enfermedad infiltrativa del miocardio

10. Con antecedentes de derrames pleurales o pericárdicos significativos documentados dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento, que incluyen:

    1. Pericarditis (cualquier grado)
    2. Derrame pericárdico (Grado ≥2)
    3. Derrame pleural no maligno (Grado ≥2)
    4. Derrame pleural maligno (Grado ≥2)
11. Pacientes con antecedentes de edema pulmonar no cardiogénico asociado con edema periférico difuso y antecedentes de hipovolemia intravascular asociada con terapia antineoplásica sistémica.

12. Con infección crónica o activa que requiere terapia sistémica, antecedentes de infección viral sintomática que no se ha curado por completo.

    1. Con VIH y una carga viral indetectable y recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/mL se puede permitir, pero el paciente debe estar tomando la profilaxis adecuada contra infecciones oportunistas si es clínicamente relevante
    2. Con la serología positiva para el VHB se puede permitir si la carga viral es indetectable, recibir profilaxis antiviral para la posible reactivación del VHB según las pautas institucionales
    3. Con una serología VHC positiva, se puede permitir si la PCR cuantitativa para el ARN del VHC en plasma está por debajo del límite inferior de detección. Se permite el tratamiento antiviral contra el VHC simultáneo según las pautas institucionales.
13. Haber recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de MT-0169.
14. Con antecedentes de reacciones del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)/síndrome de liberación de citoquinas (CRS) de grado ≥ 2 después de la infusión con cualquier anticuerpo monoclonal o terapia con receptor de antígeno quimérico (CAR) T
15. Con una condición crónica que requiera corticosteroides sistémicos a >10 mg/día de prednisona o equivalente.
16. Están lactando y amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o pacientes con potencial reproductivo que no están empleando un método anticonceptivo eficaz
17. Con una enfermedad médica o psiquiátrica concurrente que impediría la realización y evaluación del estudio, incluidas, entre otras, condiciones médicas no controladas, infección activa, riesgo de hemorragia, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar, enfermedad hepática alcohólica o cirrosis biliar primaria.
18. Con alergia o intolerancia conocida a alguno de los fármacos utilizados en el estudio o excipientes en MT-0169
19. Con antecedentes de hipersensibilidad o reacción tóxica grave a la kanamicina u otro aminoglucósido.

Criterios de exclusión solo para pacientes con LNH de la Parte 2:

1. Con linfoma del SNC conocido (excepto si hay antecedentes de enfermedad del SNC y evidencia de SD en neuroimágenes separados por al menos 4 semanas y dentro de las 4 semanas del Día 1 del Ciclo 1)

2. Haber recibido una dosis final de cualquiera de los siguientes tratamientos/procedimientos dentro del siguiente intervalo mínimo antes de la primera dosis de MT-0169:

   • Nitrosoureas: 6 semanas
   • Quimioterapia: 4 semanas
   • Moléculas pequeñas (<0,9 kDa): 5 semividas o al menos 2 semanas
   • Anticuerpos terapéuticos: 4 semanas
   • Radio/toxina -inmunoconjugados: 12 semanas
   • Radioterapia - lesión diana (enfermedad medible): 4 semanas
   • Radioterapia - lesión no diana: 2 semanas
   • Agentes quimioterapéuticos o anticuerpos en investigación: 4 semanas
   • Daratumumab: 60 días
   • Isatuximab: 90 días
   • (MCL) Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton: 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo
   • Cirugía mayor (determinada por el investigador principal y patrocinador): 4 semanas
   • Trasplante autólogo de células madre: 100 días
   • Trasplante alogénico de células madre: 180 días (se excluirán los pacientes con enfermedad de injerto contra huésped > Grado 1)

3. Con antecedentes de síndrome mielodisplásico o malignidad (que no sea LNH), excepto por lo siguiente: cualquier malignidad en remisión completa durante 3 años, carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial o cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y que no requiere terapia o que solo requiere terapia hormonal y con un nivel de antígeno prostático específico normal durante ≥1 año antes del inicio de la terapia del estudio

   Criterios de exclusión solo para pacientes con RRMM de la Parte 2:

4. Con síndrome POEMS, gammapatía monoclonal de significado desconocido, mieloma latente, plasmocitoma solitario, amiloidosis, macroglobulinemia de Waldenström, mieloma IgM.

5. Haber recibido una dosis final de cualquiera de los siguientes tratamientos/procedimientos dentro del siguiente intervalo antes de la primera dosis de MT-0169:

   • Terapia específica para mieloma, incluidos IP e IMiD: 14 ​​días
   • Terapia anti-CD38 - Isatuximab: 90 días
   • Terapia anti-CD38 - Daratumumab: 60 días
   • Terapia con corticosteroides para el mieloma: 7 días
   • Radioterapia para lesiones óseas localizadas: 14 días
   • Cirugía mayor: 30 días
   • Trasplante autólogo de células madre: 90 días
   • Terapia de investigación: 30 días
6. Haber recibido un trasplante alogénico de células madre o de órganos.
7. Con signos clínicos de afectación del SNC por MM.
8. Con antecedentes de síndrome mielodisplásico u otra neoplasia maligna distinta del MM excepto o cualquier neoplasia maligna en remisión completa durante 3 años, carcinoma local de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial o cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y que no requiere terapia o que solo requiere terapia hormonal y con un nivel de antígeno prostático específico normal durante > 1 año antes del inicio de la terapia del estudio.

9. Con amiloidosis de cadena ligera conocida o sospechada de cualquier órgano (se acepta amiloide en biopsia de MO sin otra evidencia de amiloidosis).

   Criterios de exclusión para la Parte 2 (tanto pacientes con RRMM como con NHL):

10. No se recuperó al grado ≤1 o al valor inicial de las reacciones adversas al tratamiento o procedimientos previos (quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia), excluyendo la alopecia y la neuropatía estable de grado 2.

11. Con cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA) clase ≥II FEVI <40 %, miopatía cardíaca, isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada, como angina de pecho o infarto de miocardio, o arritmia clínicamente significativa que requiera tratamiento, incluidos anticoagulantes, en los últimos 6 meses o en la selección
    2. Taquicardia en reposo (frecuencia cardíaca >100 lpm) en la selección
    3. Hipertensión no controlada clínicamente significativa en la selección
    4. Resonancia magnética cardíaca en el cribado que demuestra enfermedad infiltrativa del miocardio

12. Con antecedentes de derrames pleurales o pericárdicos significativos documentados, específicamente cualquiera de los siguientes dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    1. Pericarditis (cualquier grado)
    2. Derrame pericárdico (Grado ≥2)
    3. Derrame pleural no maligno (Grado ≥2) O
    4. Derrame pleural maligno (Grado ≥3)
13. Con antecedentes de edema pulmonar no cardiogénico asociado a edema periférico y antecedentes de hipovolemia intravascular asociada a terapia antineoplásica.

14. Con infección crónica o activa que requiere terapia sistémica y antecedentes de infección viral sintomática que no está completamente controlada o curada. Las siguientes excepciones se aplican a las personas con serologías positivas de VIH, VHB o VHC:

    1. Con VIH y carga viral indetectable y recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/mL se puede inscribir, pero se debe tomar la profilaxis adecuada contra infecciones oportunistas, si es clínicamente relevante.
    2. Con serología positiva para el VHB, son elegibles si tienen una carga viral indetectable y el paciente recibirá profilaxis antiviral para una posible reactivación del VHB según las pautas institucionales.
    3. Con serología positiva para el VHC, son elegibles si la qPCR para el ARN del VHC en plasma está por debajo del límite inferior de detección. Se permite el tratamiento antiviral contra el VHC simultáneo según las pautas institucionales.
15. Haber recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de MT-0169
16. Con antecedentes de reacciones SIRS/CRS de Grado ≥2 después de la infusión con cualquier mAb o terapia CAR T.
17. Con una condición crónica que requiera corticoides sistémicos ≥10 mg/día de prednisona o equivalente.
18. Con alergia o intolerancia conocida a alguno de los fármacos del estudio o excipientes de la formulación MT-0169.
19. Están lactando y amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método anticonceptivo eficaz.
20. Con una enfermedad médica o psiquiátrica concurrente que impediría la realización y evaluación del estudio, incluidas, entre otras, condiciones médicas no controladas, infección activa y no controlada, riesgo de sangrado no controlado, diabetes mellitus no controlada, enfermedad pulmonar, enfermedad hepática alcohólica o cirrosis biliar primaria. .
21. Con antecedentes de hipersensibilidad o reacciones tóxicas graves a la kanamicina u otro aminoglucósido