Durvalumab como mantenimiento después de la quimiorradiación para el carcinoma de células escamosas de esófago irresecable (DESC)

A) Título del estudio: Durvalumab (MEDI4736) como tratamiento de mantenimiento después de la quimiorradiación para el carcinoma de células escamosas de esófago no resecable localmente avanzado (DESC)

B) Número de protocolo: ESR-17-12757

C) Fase Clínica: 2

D) Duración del estudio: 36 meses

E) Producto(s) en investigación y terapia de referencia: Durvalumab (MEDI4736)

F) Hipótesis de investigación: ¿Durvalumab es eficaz para retrasar la progresión en pacientes con enfermedad persistente después de la quimiorradiación para el carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado?

G) Objetivos:

G1) Objetivos principales:

Evaluar la eficacia del tratamiento con durvalumab en términos de supervivencia libre de progresión a los 6 meses.

G2) Objetivo(s) secundario(s):

Para evaluar la incidencia de toxicidades de grado 3 o superior; Evaluar más a fondo la eficacia de durvalumab en términos de supervivencia global, incidencia de progresión locorregional e incidencia de progresión a distancia.>>

G3) Objetivo(s) exploratorio(s):

Investigar la relación entre los biomarcadores inmunitarios dentro del microambiente tumoral (inmunohistoquímica) con los resultados de eficacia con durvalumab

H) Diseño del estudio: ensayo de fase II de un solo brazo

I) Número de Centros: 1

J) Número de pacientes: 22

K) Población de estudio:

Pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable o inoperable localmente avanzado que tenían una enfermedad persistente después de completar la quimiorradioterapia definitiva, sin enfermedad progresiva.

L) Criterios de inclusión:

• Peso corporal > 30 kg e índice de masa corporal ≥ 16 kg/m2;
• Los pacientes afágicos o que solo pueden ingerir líquidos también deben recibir soporte nutricional enteral antes de su inclusión en el estudio;
• Pacientes con carcinoma de células escamosas del esófago o de la unión esofagogástrica (Siewert I o II) confirmado histológica y/o citológicamente, independientemente de la expresión de PD-1/PD-L1 o cualquier otro biomarcador;
• Pacientes que tenían una enfermedad persistente de 6 a 8 semanas después de completar la quimiorradioterapia con al menos 50 Gy y quimioterapia basada en platino y sin respuesta clínica completa o enfermedad progresiva;
• Tomografías computarizadas dentro de las 4 semanas que revelan enfermedad persistente;
• debe ser incluido
• Pacientes no aptos para la esofagectomía de rescate;
• Todo el volumen tumoral debería haber sido tratado con TRC (incluido en el campo de radiación); ECOG 0 - 1;
• 18 años de edad o más;
• Esperanza de vida superior a 3 meses;
• Los valores de laboratorio deben cumplir con los siguientes criterios: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 (>1500 por mm3); Recuento de plaquetas ≥ 100 x109/L. Hemoglobina >9,0 g/dl. Creatinina < 1,5 veces el ULN institucional o CrCl > 40 mL/min. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el ULN institucional (esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado: hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática, a quienes se permitirá solo en consulta con su médico)
• Todas las toxicidades atribuidas a la quimiorradioterapia previa que no sean alopecia, fatiga o neuropatía periférica deben haberse resuelto a grado 2 o menos.

M) Criterios de Exclusión:

• Presencia de cualquier sitio de enfermedad metastásica, incluidos los ganglios linfáticos que no se hayan incluido en el campo de radiación;
• Está recibiendo actualmente o ha tenido un uso previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (se permiten 10 miligramos/día de prednisona o un corticosteroide equivalente);
• Recibió alguna inmunoterapia para el cáncer de esófago;
• Tiene hepatitis B activa conocida, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos HIV1/2);
• Tiene una enfermedad autoinmune activa o previa conocida, excepto por:
• enfermedades de la piel (vitíligo, psoriasis, alopecia)
• diabetes mellitus tipo 1, con reemplazo hormonal
• hipotiroidismo, con reemplazo hormonal
• Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
• Toxicidad pulmonar de grado 3 o superior de disnea, hipoxia o neumonitis experimentada durante la quimiorradioterapia;
• Presencia de fístula traqueoesofágica que no ha sido tratada con endoprótesis>>

N) Producto(s) en investigación, dosis y modo de administración:

Los pacientes en el grupo de tratamiento de monoterapia con durvalumab (MEDI4736) recibirán 1500 mg de durvalumab (MEDI4736) a través de una infusión IV Q4W

O) Evaluaciones del estudio y criterios de evaluación:

O.1) Evaluaciones de Seguridad:

Las evaluaciones de seguridad se realizarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0.

Al menos cada 4 semanas, durante cada visita, se evaluarán los datos de toxicidad del tratamiento.

También se realizarán análisis de laboratorio al menos cada 4 semanas para evaluar la toxicidad.

O.2) Evaluaciones de eficacia:

Los pacientes se someterán a evaluaciones del tumor con imágenes transversales en el sitio del estudio al inicio y luego 8 ± 1 s hasta completar 12 meses después de la primera dosis; Los pacientes que tengan control de la enfermedad después de completar 12 meses (13 ciclos) de tratamiento continuarán teniendo una evaluación objetiva del tumor cada 12 semanas ± 1 semana durante más de 12 meses o hasta la progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero); Los pacientes a los que se les retira el tratamiento con durvalumab por razones distintas a la EP confirmada (p. ej., toxicidad) seguirán teniendo evaluaciones objetivas del tumor cada 8 semanas ± 1 semana hasta completar 12 meses después de la primera dosis. Luego, tendrán evaluaciones tumorales objetivas cada 12 semanas ± 1 semana durante más de 12 meses (24 meses después de la primera dosis) o hasta la progresión de la enfermedad; Las lesiones objetivo y no objetivo medibles se evaluarán de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1).

P) Métodos estadísticos y análisis de datos:

El análisis de seguridad se realizará teniendo en cuenta a todos los pacientes inscritos que recibieron al menos una dosis de durvalumab; El análisis de eficacia se realizará utilizando el enfoque de intención de tratar; Se utilizará un error alfa de 0,05 (1 lado) y una potencia (1 - error beta) del 90%; El criterio principal de valoración será la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses; Los criterios de valoración secundarios serán la supervivencia global, la incidencia de progresión locorregional y la incidencia de progresión a distancia; La progresión locorregional se define cuando una lesión en el campo (tumor primario o ganglios linfáticos) es el primer sitio de progresión o en caso de empeoramiento de la disfagia con una endoscopia superior que revela una progresión local inequívoca; La progresión a distancia se define cuando una lesión fuera del campo (ganglio linfático, visceral, hueso) es el primer sitio de progresión; Estimamos 12 meses de reclutamiento, con 2 pacientes por mes; La supervivencia global se estimará mediante el método de Kaplan-Meier.

Q) Determinación del tamaño de la muestra:

Ensayo de fase II de un solo brazo; Se estimará p0 (hipótesis nula de SLP a los 6 meses) como 10 %; Se estimará p1 (hipótesis alternativa SLP a los 6 meses) como 35 %; Con una tasa de abandono estimada del 10%, nuestro tamaño de muestra será de 22 pacientes.