Inmunomodulación local tras radiofrecuencia de metástasis hepáticas colorrectales irresecables (LICoRN-01)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección;
2. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento;
3. CCR comprobado histológica o citológicamente;
4. Metástasis hepáticas no resecables de CCR sin enfermedad extrahepática detectable, en tomografía computarizada (TC) abdomino-pélvica o resonancia magnética nuclear (RMN) y TC de tórax realizadas por el cirujano hepatobiliar consultor y el radiólogo. La irresecabilidad se define como la imposibilidad de resecar completamente todas las lesiones tumorales;
5. Edad ≥ 18 años;
6. ECOG EP 0-1;
7. Enfermedad controlada (estabilidad o respuesta objetiva) con quimioterapia (≥ 2 meses) para metástasis hepáticas;
8. Metástasis hepáticas ≥ 3 y
9. Diámetro máximo de 4 cm para lesiones a tratar por RFA;
10. Afectación metastásica del hígado ≤50%;
11. Tratamiento completo de todas las lesiones hepáticas que se consideren posibles, ya sea mediante RFA sola o en combinación con resección de lesiones resecables y RFA de los depósitos hepáticos restantes no resecables;
12. Lesiones medibles o evaluables (enfermedad detectable radiológicamente que no cumple con los criterios RECIST para enfermedad medible) según los criterios RECIST v1.1 (tomografía computarizada < 4 semanas);

13. Función adecuada del órgano, definida por lo siguiente:

    1. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa sérica (ALT) < 3 veces el límite superior de lo normal (ULN);
    2. Bilirrubina sérica total < 1,5 ULN;
    3. Relación de protrombina > 70%;
    4. Albúmina sérica ≥ 30 g/L;
    5. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl;
    6. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3000/μL;
    7. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL;
    8. Plaquetas ≥ 150.000/μL;
    9. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (MDRD);
14. Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia; la terapia de quimioembolización, la terapia molecular dirigida (incluidos los antiangiogénicos) y la radioterapia deben interrumpirse al menos 2 semanas antes del registro y al menos 3 semanas antes del día 1 del ensayo;
15. Esperanza de vida ≥ 3 meses;
16. Evidencia de estado posmenopáusico, prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa;
17. Las mujeres participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del tratamiento;
18. Inscripción en un sistema nacional de salud.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 10 años (excepto carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de piel sin melanoma);
2. enfermedad cardiovascular clínicamente significativa;
3. Hipertensión no controlada, trastornos hemorrágicos o coagulopatía, infección activa;
4. Procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 28 días anteriores a la RFA;
5. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o de atención de apoyo o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista;
6. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (producto en investigación, quimioterapia, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 21 días antes de la RFA. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa oa las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo;
7. Histología distinta de adenocarcinoma;
8. Tumor extenso que reemplaza masivamente ambos lóbulos completos;
9. Ictericia obstructiva (bilirrubina > 1,5 ULN) sin drenaje biliar adecuado;
10. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, neuropatía y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión;
11. Historia de trasplante alogénico de órganos;

12. Cualquier terapia con esteroides sistémicos cualquiera que sea la duración de esta corticoterapia;

    Nota: Las siguientes son excepciones a este criterio:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada);

13. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos); Nota: Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [HBc]) son elegibles.

    Nota: Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

14. Diagnóstico de cualquier segundo cáncer en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino;
15. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa; Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides > 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 14 días antes del tratamiento de prueba;
16. Derrame pleural masivo no controlado o ascitis masiva;

17. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]), que ha requerido tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); Nota: Los pacientes con vitíligo, alopecia o cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica son una excepción a este criterio.

    Los antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles. La diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable puede ser elegible.

18. Enfermedad subyacente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito;
19. Administración de vacunas vivas, excepto BCG, dentro de los 30 días anteriores a la RFA;
20. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los componentes del estudio o cualquiera de los excipientes de la vacuna del estudio;
21. Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación durante todo el ensayo o no sea lo mejor para el participante, en opinión del médico tratante. investigador;
22. Embarazo/lactancia;
23. Tutela o tutela.