Capecitabina más radioterapia concomitante seguida de durvalumab como tratamiento preoperatorio en el cáncer de recto (PANDORA)

Criterios de inclusión

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y directiva de privacidad de datos obtenidos del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad > 18 años al momento de ingresar al estudio.
3. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
4. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de recto.
5. Adenocarcinoma de recto en estadio clínico 2-3, cT3/4N0/M0 o Tx N1-2/M0, evaluado por tórax abdomen pelvis con contraste Tomografía computarizada (TC), pelvis Resonancia magnética (RM), pancolonoscopia.
6. Capaz de tragar medicamentos orales.
7. Peso corporal > 30 kg.

8. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL - Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm3
   2. Recuento de plaquetas >100.000 por mm3
   3. Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad
   5. Depuración de creatinina medida (CL) > 40 ml/min o CL de creatinina calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976).

9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres en edad fértil o los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección durante la duración total del tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco (90 días después del último dosis de durvalumab en monoterapia) como se detalla en la sección 7.1. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   1. Mujeres
   2. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento. 11 Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo de cáncer local de recto avanzado.
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista. 3. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab.
3. Antecedentes de hipersensibilidad al fluorouracilo.
4. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

5. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad tratado adecuadamente - Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ

6. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
   3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
7. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
8. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis de tratamiento.
9. Historia del trasplante alogénico de órganos.

10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal: cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica
    3. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    4. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
12. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
13. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
14. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
15. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
16. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
17. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
18. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
19. Pacientes incapaces de seguir los procedimientos del Protocolo y de firmar el consentimiento informado. En el caso de pacientes incapaces de dar su consentimiento informado, éste deberá ser otorgado y firmado por tutores o representante legal. Los pacientes incapaces también deben firmar el acuerdo en la medida en que puedan hacerlo.