Tratamiento de la infección leve-moderada por Clostridium Difficile (CDI) (IM-01)

INTRODUCCIÓN: ANTECEDENTES Y FUNDAMENTO CIENTÍFICO La mayor incidencia de "superbacterias" resistentes a los antibióticos ha ampliado el uso de antibióticos de amplio espectro en todo el mundo. Una consecuencia no deseada del tratamiento antimicrobiano es la alteración de la microbiota gastrointestinal, lo que genera susceptibilidad a patógenos oportunistas, como Clostridium difficile (C. difícil).

C. difficile es una bacteria anaerobia grampositiva, formadora de esporas, que causa infecciones entéricas adquiridas en el hospital y en la comunidad que provocan diarrea, colitis seudomembranosa, colitis y muerte asociadas con C. difficile.

La infección por Clostridium difficile (CDI) sigue siendo la causa predominante de diarrea infecciosa asociada a la atención de la salud, centrada principalmente en hospitales pero también en la comunidad a una tasa de ~100/100 000 habitantes y que afecta de manera desproporcionada a los ancianos. El daño antimicrobiano al microbioma intestinal combinado con la adquisición de esporas de C. difficile es la principal causa de la patogénesis. La CDI es endémica en los hospitales, y aunque las medidas de control de infecciones han reducido las tasas nosocomiales de CDI en Canadá durante los últimos 5 años, los casos comunitarios ahora parecen ser más evidentes. El tratamiento de la CDI utiliza antimicrobianos alternativos dirigidos al patógeno, principalmente metronidazol, vancomicina, o fidaxomicina administrada durante un tiempo recomendado de 10 a 14 días. Si bien la mayoría responde al tratamiento con antibióticos, se observan recurrencias posteriores de CDI en el 25-40% de los pacientes. Las recurrencias de CDI se tratan con los mismos antibióticos y, debido al espectro de actividad no selectivo del metronidazol y la vancomicina, las recurrencias aumentan en probabilidades de recurrencias posteriores. La fidaxomicina es relativamente más selectiva y su uso se asocia con recurrencias reducidas, pero el alto costo de la fidaxomicina ha restringido el uso.

La infección por C. difficile es una enfermedad diarreica grave asociada con una morbilidad y mortalidad sustanciales y es responsable de diarrea intrahospitalaria y comunitaria, colitis seudomembranosa, colitis y muerte.

ImmuniMed Inc. ha desarrollado una inmunoterapia oral utilizando anticuerpos policlonales anti-C. difficile derivados del huevo (IM-01), que se dirige directamente a los factores de virulencia de C. difficile. IM-01 se produce a partir de huevos de gallina tras la inmunización de gallinas ponedoras con antígenos virulentos de C. difficile, toxina A de C. difficile, toxina B, células enteras de C. difficile y esporas de C. difficile. IM-01 está en forma de polvo de huevo entero secado por aspersión (yema más clara de huevo que contiene ovoalbúmina) y es muy estable para la actividad funcional. Una vez reconstituido, IM-01 se administra por vía oral, lo que le permite llegar a la luz intestinal, donde las toxinas de C. difficile ejercen sus efectos tóxicos. Además, los anticuerpos IM-01 se unen a las toxinas y esporas de C. difficile y neutralizan sus actividades biológicas in vitro.

El uso de anticuerpos policlonales derivados de huevos de gallina (IgY) para conferir inmunidad pasiva ha llamado la atención como una estrategia novedosa para la inmunoterapia oral como alternativa a los antibióticos para el tratamiento de patógenos intestinales que causan diarrea en animales y humanos, incluyendo E. coli enterotoxigénica, Salmonella spp, y rotavirus bovino y humano. En comparación con los anticuerpos de mamíferos (IgG), los anticuerpos derivados de huevo de gallina (IgY) tienen una alta avidez y especificidad de antígeno, reaccionan más rápidamente a los mismos antígenos y difieren de los anticuerpos de mamíferos (IgG) tanto en propiedades estructurales como inmunológicas. Comparado con IgG , IgY es más estable en el intestino a pH 3,5 -11 y tolera mejor la degradación enzimática por tripsina y quimotripsina; la estabilidad de IgY frente a la pepsina depende del pH.

Immunimed ha determinado que los anticuerpos policlonales IgY específicos para E. coli en huevo en polvo que contiene albúmina son funcionalmente estables cuando se almacenan a 2-8 °C durante más de 10 años.

Esto hace que los anticuerpos IM-01 sean atractivos para la inmunoterapia oral, ya que los huevos son componentes dietéticos normales, sin efectos secundarios tóxicos conocidos. Se ha demostrado que los anticuerpos IM-01 se unen a las toxinas y esporas de C. difficile y neutralizan sus actividades biológicas in vitro.

En comparación con la vacunación activa, la inmunoterapia pasiva con anti-C policlonal derivado de huevo IM-01. difficile tiene ventajas que incluyen: (i) inicio de acción rápido y local, (ii) actividad altamente específica, (iii) aplicabilidad a una gama más amplia de pacientes, desde niños hasta adultos, incluidos pacientes inmunocomprometidos, (iv) se puede aplicar estratégicamente para un evento específico cuando ocurre, en contraste con un modelo de vacunación donde grandes poblaciones necesitan ser tratadas con anticipación y mantener anticuerpos activos por períodos prolongados, y (v) es una parte normal de la dieta humana.

En una bibliografía publicada, los hámsteres tratados por vía oral con anticuerpos policlonales derivados del huevo neutralizantes de la antitoxina A y la antitoxina B de C. difficile quedaron protegidos después de la exposición a C. difficile. Además, los hámsteres tratados con anticuerpos derivados del huevo no desarrollaron enfermedad recurrente meses después del tratamiento con anticuerpos. .

Además, los anticuerpos policlonales derivados del huevo tienen varias ventajas sobre los anticuerpos monoclonales (MAb), ya que los MAb son generalmente específicos para un solo epítopo, cuando los anticuerpos policlonales, una nueva clase de productos biofarmacéuticos, que tienen afinidades más altas para múltiples antígenos objetivo y pueden reconocer múltiples epítopos. resultando en una potencia superior; ya que pueden reconocer múltiples epítopos de toxinas, ya que es relevante para el polimorfismo de los genes de la toxina A y la toxina B en C. difficile.

Se realizó un estudio con lechones para demostrar la seguridad y el efecto terapéutico de los anticuerpos policlonales derivados del huevo, específicos de E. coli K-88, en animales de granja. Se ha establecido que E. coli K88 que causa diarrea en lechones al colonizar el tracto GI inferior de los lechones mejora su rendimiento de crecimiento después del tratamiento con anticuerpos específicos de E. coli K-88 por vía oral. Además, se logró la mayor ganancia de peso corporal en cerdos que fueron alimentados con la dosis más alta de anticuerpos contra E. coli K-88 (4 kg/1000 kg de dieta de destete) en comparación con la dosis de anticuerpos más baja (1 kg/1000 kg de dieta de destete).

Se llegó a la conclusión de que la alimentación de lechones con anticuerpos policlonales derivados del huevo específicos de E. coli K-88 da como resultado un rendimiento de crecimiento significativamente mejorado de una manera dependiente de la dosis de anticuerpos. El proceso de fabricación de anticuerpos policlonales derivados del huevo dirigidos a la E. coli enterotoxigénica ha sido aprobado y validado por el Centro Canadiense de Productos Biológicos Veterinarios.

En conclusión, se considera que la inmunoterapia oral con anticuerpos policlonales tiene un alto perfil de seguridad con una baja probabilidad de efectos adversos. Si se demuestra que es eficaz como enfoque antiinfeccioso, se podría reducir la presión de selección de antibióticos, una estrategia clave para limitar la resistencia a los antibióticos en las infecciones por C. difficile.

IM-01 es un producto de polvo de huevo atomizado que contiene anticuerpos policlonales específicos para las toxinas A y B de C. difficile, además de anticuerpos contra las esporas de C. difficile. Se seleccionó una dosis de 20 g/día de IM-01 en base a los datos de un estudio preclínico en animales, usando lechones para tratar la enteritis por C. difficile. con 0,6 g de IM-01 por vía oral al día durante 4 días.

Por razones compasivas, los pacientes con diagnóstico clínico confirmado de ICD con heces diarreicas sin forma, calambres abdominales y una prueba de heces positiva para la presencia de toxinas y/o C. difficile en cultivo, 106 pacientes (edades: 11-93 años) fueron inscritos para el estudio clínico. Todos los pacientes firmaron formularios de consentimiento informado para participar en el estudio. La cantidad de producto en polvo de anticuerpo IM-01 (10 g o 20 g) administrado por vía oral diariamente por cada paciente con 150 ml de leche y seguido durante un período de hasta 6 semanas después de la inmunoterapia IM-01. Setenta y seis pacientes recibieron una dosis oral de 20 g de IM-01 y 30 pacientes recibieron 10 g de IM-01 en polvo diariamente durante 10 días consecutivos, como terapia bebible con leche o chocolate con leche. El criterio principal de valoración del estudio fue erradicar C. difficile en muestras de heces.

De los 106 pacientes tratados con la terapia IM-01, 101 pacientes mostraron una mejora significativa de los síntomas clínicos con resultados negativos en las pruebas de heces para CDI. Cinco pacientes mostraron síntomas clínicos reducidos durante el período de tratamiento con IM-01. No se observó recurrencia con la terapia IM-01 durante el período de seguimiento. No se informaron problemas de seguridad.

Los antibióticos estándar de atención (SOC) para el tratamiento de la CDI han observado respuestas al tratamiento, es decir, resolución de la diarrea y síntomas/signos auxiliares en el 72-88 % de los sujetos, y para aquellos sujetos que logran la resolución de la CDI, ~16-24 % experimentar una recurrencia de CDI dentro de un seguimiento de 8 semanas. Los que no responden se tratan con dosis más altas de vancomicina. intervalo de días. En ECA recientes de antimicrobianos se ha utilizado un período mínimo de seguimiento posterior al tratamiento de 30 días. Otros ensayos utilizaron varios puntos temporales, es decir, 8 semanas o 12 semanas después del tratamiento. Por lo tanto, en ausencia de un grupo de control de atención estándar, las tasas de respuesta anteriores para la resolución de los síntomas de CDI (~80 %) y una tasa de recurrencia del 20 % se utilizarán como plantilla de respuesta para este estudio. En ausencia de aleatorización de sujetos a un grupo de control de tratamiento antibiótico,