Ensayo clínico de fase 1/2a de PR001 (LY3884961) en pacientes con enfermedad de Parkinson con al menos una mutación GBA1 (PROPEL)

Criterios de inclusión:

• Rango de peso corporal de ≥40 kg (88 lbs) a ≤110 kg (242 lbs) y un índice de masa corporal (IMC) de 18 a 34 kg/m2.
• Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP) según los criterios de diagnóstico clínico del banco de cerebros de la Sociedad de la Enfermedad de Parkinson del Reino Unido.
• Etapa III-IV de Hoehn y Yahr (según lo determinado en el estado APAGADO prácticamente definido).
• Uso estable de medicamentos de base al menos 8 semanas antes de la administración del producto en investigación (IP), incluidos, entre otros, los utilizados para el tratamiento de la EP. Los pacientes con enfermedad de Gaucher-PD que reciben tratamientos para la EG deben tener un régimen estable de ERT o medicación de terapia de reemplazo de sustrato (SRT) durante al menos 3 meses antes de la selección.
• Al menos 1 mutación patógena GBA1 confirmada por el laboratorio central
• Prueba de detección negativa para Mycobacterium tuberculosis (MTB) o prueba de MTB negativa documentada dentro de 1 año antes de la detección.
• El paciente y/o el representante legalmente autorizado (LAR) del paciente tiene la capacidad de comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar el consentimiento informado por escrito y la autorización para usar la información de salud protegida de acuerdo con las regulaciones de privacidad nacionales y locales.
• El paciente tiene un compañero/informante confiable en el estudio (p. ej., un miembro de la familia, un amigo) dispuesto y capaz de participar en el estudio como fuente de información sobre el estado de salud y las capacidades cognitivas y funcionales del paciente (incluido el aporte a las escalas de calificación). El socio del estudio debe tener contacto regular con el paciente (en persona o por teléfono/comunicación por video). El socio del estudio debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) del socio por separado que indique que comprende los requisitos del estudio y está dispuesto a participar y asistir a las visitas del estudio que requieren la opinión del socio del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz de manera consistente y correcta durante la duración del estudio, incluido el seguimiento a largo plazo.
• Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio, incluido el seguimiento a largo plazo.
• Las mujeres deben aceptar abstenerse de la donación de óvulos durante la duración del estudio, incluido el seguimiento a largo plazo.
• Las mujeres en edad fértil no pueden estar embarazadas ni lactando/amamantando y deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección.
• El paciente es generalmente ambulatorio, no depende de andador o silla de ruedas
• El paciente vive en la comunidad (es decir, no en un asilo de ancianos); se pueden permitir algunos niveles de vida asistida a discreción del investigador.
• Las vacunas contra el neumococo y la culebrilla se requieren dentro de los 10 años posteriores a la selección (se permite realizarla durante la selección, pero debe administrarse al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento inmunosupresor).
• El paciente está al día con las pruebas de detección de cáncer apropiadas para su edad y sexo según el estándar de atención local.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de una enfermedad significativa del SNC distinta de la enfermedad de Parkinson (EP) que puede ser la causa de los síntomas de la EP del paciente o puede confundir los objetivos del estudio.
• Puntuación de MoCA (Evaluación Cognitiva de Montreal) de
• IRM/angiografía por resonancia magnética (ARM) espinal, cervical o cerebral que indique una anomalía clínicamente significativa, incluida evidencia de hemorragia previa, infarto >1 cm3 o >3 infartos lacunares, o una anomalía estructural que se considere una contraindicación para la inyección intracisternal.
• Hipersensibilidad o contraindicaciones al uso de corticosteroides, sirolimus y/o rituximab (incluidas, entre otras, osteoporosis con fracturas vertebrales en el año anterior a la selección, hipertensión no controlada, diabetes mal controlada, hiperlipidemia o hipercolesterolemia no controlada según la evaluación del investigador, insuficiencia renal no controlada, o enfermedad pulmonar intersticial no controlada).

• Enfermedad o afección concomitante dentro de los 6 meses posteriores a la selección que podría interferir o cuyo tratamiento podría interferir con la realización del estudio o que, en opinión del investigador, supondría un riesgo de seguridad inaceptable para el paciente o interferiría con la la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio; incluyendo, pero no limitado a lo siguiente:

  1. Evidencia de patología hepática clínicamente significativa;
  2. enfermedad autoinmune inestable; enfermedad autoinmune que requiere inmunosupresión crónica;
  3. Diabetes mal controlada/no manejada adecuadamente (detección de hemoglobina glicosilada [HbA1C] ≥ 7%);
  4. Antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica (clase III o IV de la New York Heart Association) o anomalías de la conducción clínicamente significativas (p. ej., fibrilación auricular inestable) en el año anterior a la selección;
  5. anomalías en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones clínicamente significativas en la selección, según lo determine el investigador;
  6. Hipertensión no controlada;
  7. Antecedentes de cáncer, incluidos los cánceres de células B, dentro de los 5 años posteriores a la selección, con la excepción de los cánceres de piel no melanoma extirpados por completo, el cáncer de próstata no metastásico y el carcinoma ductal in situ tratado por completo, siempre que haya permanecido estable durante al menos 6 meses;
  8. Antecedentes o abuso actual de alcohol o drogas dentro de los 2 años previos a la selección;
  9. Cualquier diagnóstico psiquiátrico actual que pueda interferir con la capacidad del paciente para realizar los procedimientos del estudio y todas las evaluaciones;
  10. En riesgo inminente de autolesión;
  11. Cualquier trastorno médico que, en opinión del investigador, podría interferir con los procedimientos relacionados con el estudio (incluida la realización segura de una punción lumbar [PL] o una inyección intracisternal), como enfermedades prohibitivas de la columna, diátesis hemorrágica, coagulopatía clínicamente significativa, trombocitopenia, o aumento de la presión intracraneal;
  12. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio documentado en el año anterior a la selección;
  13. Antecedentes de convulsiones o desmayos inexplicables dentro de los 10 años anteriores a la selección;
  14. Infección actualmente activa o una infección grave (por ejemplo, neumonía, septicemia, infecciones del sistema nervioso central [por ejemplo, meningitis, encefalitis]) dentro de las 12 semanas anteriores a la Selección;
  15. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente inactivo de la IP o medicamentos inmunosupresores requeridos por el protocolo.
  16. Aguda o crónica: hepatitis B (VHB); La infección por hepatitis C (VHC) debe haber completado el tratamiento antiviral curativo con una carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación o ser ARN del VHC negativo debido a un tratamiento previo o resolución natural para ser elegible para la inscripción.
• Anomalías clínicamente significativas en los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección.
• Participación dentro de los 3 meses anteriores a la Selección en otro estudio de dispositivo o fármaco en investigación terapéutica con supuestos efectos modificadores de la enfermedad en la EP, a menos que se pueda documentar que el paciente recibió placebo.
• Historial de colocación de estimulador cerebral profundo, ultrasonido enfocado o cirugía para la EP
• Cualquier tipo de terapia génica o celular previa.
• Inmunizaciones (vacunas vivas) en las 4 semanas previas a la Selección. Nota: Se permite la administración de la vacuna neumocócica y contra la culebrilla durante el período de selección (los pacientes que no se hayan vacunado previamente deben recibir la administración de la vacuna neumocócica y/o contra la culebrilla al menos 4 semanas antes de la dosis de carga de sirolimus).
• Uso de ambroxol dentro de las 8 semanas posteriores a la dosificación.
• Uso de anticoagulantes en las 2 semanas previas al procedimiento de punción lumbar (PL) o intracisterna magna (ICM) de detección, o la necesidad anticipada de iniciar anticoagulantes durante el estudio. Las terapias antiplaquetarias (p. ej., aspirina profiláctica, clopidogrel) son aceptables si el paciente es médicamente capaz de suspender temporalmente 48 horas a 7 días (según el medicamento antiplaquetario utilizado) antes y al menos 48 horas después de la inyección intracisternal y la punción lumbar.
• Contraindicaciones o intolerancia a los métodos de imagen (MRI, MRA, CT, DaT-SPECT) que inducen claustrofobia y/o intolerancia a los agentes de contraste utilizados para MRI, MRA o CT.
• Contraindicaciones de la anestesia general o la sedación profunda.
• Prueba de orina positiva para drogas de abuso (incluidos opiáceos, benzodiazepinas, anfetaminas, cocaína, barbitúricos y fenciclidina) sin receta, en la selección y el día -1. Nota: Se permite el uso de marihuana medicinal siempre que el paciente tenga un régimen estable. También se permite si el paciente reside en un estado en el que el uso recreativo de la marihuana está legalizado, siempre y cuando el paciente no cumpla con los criterios de abuso de drogas (como se define en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición).
• El paciente generalmente es frágil o tiene alguna afección médica, por lo que, en opinión del investigador, la participación en el estudio no sería lo mejor para el paciente o es probable que impida una mayor participación durante el estudio.

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.