Estudio de la red PrecISE (Intervenciones de precisión para el asma grave y/o propenso a las exacerbaciones)

Criterios de inclusión:

1. Entrega de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado
2. Disposición iniciada para cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
3. Hombre o mujer, edad ≥ 12 años
4. Ningún cambio en los medicamentos para el asma durante los últimos 2 meses y el uso de dosis media o alta de corticosteroides inhalados (ICS) (definidos en la Tabla 1A) + un controlador de asma/biológico adicional (definido en las Tablas 1B y 1C). Los participantes que ingresaron en el período previo con ICS de dosis media se cambiarán a ICS de dosis alta. Deben cumplir con todos los criterios de ingreso en el momento de la aleatorización, incluidos los criterios de asma no controlada evaluada por los síntomas durante las dos semanas anteriores a la aleatorización.

5. Asma deficiente o no controlada al inicio, definida como el cumplimiento de al menos uno de los siguientes:

   1. FEV1
   2. Control deficiente de los síntomas - Cuestionario de control del asma (ACQ-6) Puntaje ≥1.5

   3. ≥ 1 exacerbación definida como una ráfaga documentada de corticosteroides sistémicos (> 3 días para adultos y adolescentes o > 1 día para adolescentes tratados con dexametasona) en el año anterior para aquellos que no reciben OCS crónico o un aumento en > 50 % de la dosis inicial de corticosteroides para ≥3 días en aquellos que reciben OCS crónico.

      • Para los pacientes que toman un agente biológico, al menos una exacerbación del asma debe haber ocurrido al menos 2 meses después del inicio del agente biológico. La definición de documentación aceptable para las exacerbaciones del asma se puede encontrar en la Sección 6.5.3.

6. Evidencia de asma demostrada por la reversibilidad del broncodilatador o la respuesta a la metacolina, ya sea durante el período inicial o por evidencia histórica de cualquiera de los criterios si las pruebas se realizaron bajo los mismos estándares de la red PrecISE en un centro de reclutamiento de PrecISE. Estos criterios se definen como:

   1. Un aumento en FEV1 ≥12% (y 200 ml) después de hasta 8 bocanadas de albuterol O
   2. Metacolina positiva definida como PC20 ≤16 mg/ml o PD20 ≤400 mcg/ml
7. Acuerdo para adherirse a las Consideraciones de estilo de vida (consulte la Sección 5.4) durante la duración del estudio
8. Posee un dispositivo compatible con el sistema eDiary utilizado para CompEx, es decir, un dispositivo iOS 11+ como iPhone, iPad o iPod, o un teléfono inteligente o tableta con Android 5.0+

Criterio de exclusión:

1. Participación actual en un ensayo de intervención (p. medicamentos, dietas, etc.)
2. Inscripción en un ensayo clínico donde el medicamento del estudio se administró en los últimos 60 días o dentro de las 5 vidas medias (lo que sea mayor)
3. Diagnóstico médico de otros trastornos pulmonares crónicos asociados con síntomas similares al asma, incluidos, entre otros, fibrosis quística (FQ), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis crónica, enfisema, escoliosis grave o deformidades de la pared torácica que afectan la función pulmonar , o trastornos congénitos de los pulmones o las vías respiratorias
4. Recibir una o más terapias inmunomoduladoras para enfermedades distintas al asma
5. Recibe metotrexato, micofenolato (CellCept®) o azatioprina (Imuran®)
6. Recibir aeroinmunoterapia con alérgenos y no estar en al menos 3 meses de inmunoterapia con alérgenos de mantenimiento
7. Se sometió a una termoplastia bronquial en los últimos dos años.
8. Nacido antes de las 35 semanas de gestación
9. Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica >160 mm/Hg o presión arterial diastólica >100 mm/Hg
10. Antecedentes de malignidad excepto cáncer de piel no melanoma en los últimos cinco años

11. historia de fumar

    1. Si

       • Todavía se puede inscribir si

    2. Si tiene 30-39 años: fumado durante ≥10 paquetes años

       • Todavía se puede inscribir si ≥30, fumó

    3. Si ≥40 años: Fumó ≥15 años paquete

       • Todavía se puede inscribir si tiene ≥40 años, fuma
    1. 1 puro o pipa al día durante 1 año
    2. Cachimba o shisha fumada = 1 sesión por día durante 1 año
    3. Cigarrillos electrónicos vapeados = 0,5 ml de líquido electrónico por día durante 1 año, o = 1 cartucho/tanque/cápsula por día durante 1 año
    4. 1 consumo de marihuana al día durante 1 año

12. Uso activo de cualquier inhalante >1 vez al mes en el último año

    1. Tabaquismo activo de tabaco convencional, inhalación de marihuana u otras drogas, o vapeo de cigarrillos electrónicos o cápsulas de vapeo > 1 vez al mes en el último año
    2. Cualquier forma de tabaco califica, como: 1 cigarrillo, 1 sesión de narguile o shisha, 1 cigarro, 1 pipa, etc.
    3. Cualquier dispositivo electrónico (e) incluido: e-cigarette e-cig, mod, vape pen, JUUL vaping device, e-cigar, e-hookah, e-pipe, vape pods, etc.
    4. Cualquier forma de marihuana inhalada, incluido fumar hojas de marihuana o inhalar THC (tetrahidrocannabinol) a través de un cigarrillo electrónico o dispositivo
13. Abuso de sustancias en el último año

14. Falta de voluntad para practicar métodos anticonceptivos médicamente aceptables o abstinencia completa durante el estudio, el embarazo actual o la lactancia. El control de la natalidad/abstinencia médicamente aceptable se define como:

    1. La carrera, el estilo de vida o la orientación sexual impiden tener relaciones sexuales con una pareja masculina
    2. Para aquellos en una relación monógama que impide la actividad sexual con otras parejas, una de las parejas sexuales ha sido esterilizada mediante vasectomía (en hombres) o histerectomía y/o salpingooforectomía bilateral (en mujeres)

    3. Uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos definidos como aquellos, solos o combinados, que dan como resultado una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta. La anticoncepción debe usarse durante al menos 1 mes antes de la selección, durante la participación en el estudio y durante 16 semanas adicionales después del final del tratamiento de prueba final.

       • Se realizarán pruebas de embarazo a cada mujer participante antes de la inscripción en el estudio y en cada visita a la clínica.
       • Cada participante masculino aceptará informar a su(s) pareja(s) sexual(es) del potencial daño a un niño por nacer. Si una pareja sexual queda embarazada mientras participa en el estudio, notificará al personal del estudio dentro de las 24 horas posteriores a la recepción de la confirmación médica. Se aconsejará a su pareja que notifique de inmediato a su médico.
       • Cualquier embarazo (de una participante o de una pareja) será monitoreado por eventos adversos con respecto al resultado del embarazo hasta un mes después del nacimiento.
15. Requerimiento de corticosteroides sistémicos diarios por encima de 10 mg de prednisona (o equivalente) por día durante los últimos 2 meses
16. Infección respiratoria dentro de 1 mes de la selección
17. Intubación por asma en los últimos 12 meses
18. Uso de warfarina, actual o últimos 30 días
19. Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en la historia, examen físico, signos vitales, electrocardiograma, hematología o química clínica durante el período de preinclusión, que en opinión del investigador del sitio, pueda poner en riesgo al participante debido a su participación en el estudio, o puede influir en los resultados del estudio, o la capacidad del participante para completar la duración total del estudio
20. Las exclusiones adicionales para intervenciones específicas (y no para otras) se enumeran en los Apéndices I-VI, Sección 5.2

Criterios de exclusión de seguridad:

Los participantes que cumplan con los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Hemoglobina
2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC)
3. linfocitos
4. Recuento de plaquetas
5. Alanina transaminasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) >2 veces los límites superiores de lo normal (LSN)
6. Bilirrubina ≥2x LSN
7. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)
8. Inmunoensayo Ab/Ag positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, tipos 1 y 2 (VIH 1 y 2) seguido de una prueba positiva confirmatoria (inmunoensayo de diferenciación de anticuerpos Geenius™ HIV-1/HIV-2)
9. Ag de superficie de hepatitis B positivo (infección activa) o anticuerpo total central de hepatitis B (marcador de infección pasada que podría reactivarse)
10. Prueba de ARN de hepatitis C positiva después de un anticuerpo de hepatitis C positivo
11. EKG con hallazgos clínicos significativos

Una prueba de oro QuantiFERON-TB (tuberculosis) positiva requiere una evaluación adicional. Un participante puede ser incluido en PrecISE si se cumple al menos uno de los siguientes criterios:

1. Una radiografía de tórax (CXR) realizada dentro de los últimos seis meses de la prueba que no muestra evidencia de TB activa
2. Una tomografía computarizada de tórax realizada dentro de los últimos seis meses de la prueba que no muestra evidencia de TB activa
3. Documentación del tratamiento adecuado para la TB latente En los casos de un resultado indeterminado de la prueba QuantiFERON-TB, se debe extraer una segunda muestra de sangre. No se requiere una radiografía de tórax si el participante tiene una prueba QuantiFERON-TB Gold negativa.

Condiciones comórbidas:

Las comorbilidades están comúnmente presentes en el asma grave. Se utilizarán cuestionarios específicos para identificar las comorbilidades comunes de la siguiente manera:

1. Apnea del sueño: STOP-BANG
2. GERD (GERD- Cuestionario)
3. VCD (Índice de disfunción de cuerdas vocales de Pittsburgh)
4. Rinitis Sinusitis Crónica (Cuestionario Sinonasal-SNQ5)
5. Depresión-Ansiedad (Escala de ansiedad y depresión hospitalaria: HADS) Estos cuestionarios se utilizan mejor como herramientas de detección. Como tales, suelen tener una alta sensibilidad pero una especificidad relativamente baja. Muchos de sus síntomas se superponen con los síntomas informados por los participantes con asma que no padecen estas afecciones. Por lo tanto, los participantes que cumplan con los puntos de corte establecidos para estos cuestionarios deberán ser evaluados por el investigador para considerar la importancia clínica del cuestionario positivo en función de la historia y las pruebas físicas y disponibles. El investigador deberá juzgar la presencia, la gravedad y el control de una afección específica y determinar si está suficientemente controlada para mantener al participante en el protocolo PrecISE. Si la(s) condición(es) comórbida(s) no está(n) controlada(s) adecuadamente, el investigador puede referir al participante para una evaluación/tratamiento adicional, antes de la inscripción en PrecISE. Se permite una nueva evaluación (después de al menos cuatro semanas) para determinar si el participante puede avanzar en PrecISE una vez que la(s) condición(es) comórbida(s) esté(n) bajo control adecuado. Se espera que algunos de los participantes también puedan tener otras afecciones, como enfermedades cardiovasculares, diabetes y obesidad. Estos deben evaluarse clínicamente como parte de la historia clínica completa y el examen físico realizado en la evaluación inicial. Sus inclusiones deben basarse en el juicio clínico del investigador de acuerdo con los principios de la buena práctica clínica.