Evaluación de la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, interacciones farmacológicas y alimentarias de dosis únicas y múltiples de S-648414 en adultos sanos
Un estudio de fase 1, aleatorizado, doble ciego, de dosis única ascendente y del efecto de los alimentos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la repolarización ventricular y la farmacocinética de S-648414 en participantes del estudio adultos sanos (Parte 1); Un estudio de fase 1, aleatorizado, doble ciego, de dosis múltiples ascendentes para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de S-648414 y un estudio de interacción farmacológica con el sustrato CYP3A, midazolam, en participantes del estudio de adultos sanos (parte 2)
El objetivo principal de la Parte 1 del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de S-648414 después de la administración de una dosis oral única de S-648414 en participantes adultos sanos del estudio.
El objetivo principal de la Parte 2 es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de S-648414 después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 en participantes adultos sanos del estudio.
Los objetivos principales de la Parte 3 son evaluar la seguridad y la tolerabilidad de S-648414 después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 en participantes adultos sanos del estudio, y evaluar el efecto de S-648414 en la farmacocinética (PK) de dolutegravir y el efecto de dolutegravir en la farmacocinética de S-648414 en participantes adultos sanos del estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La Enmienda 2 del Protocolo del estudio añadió una tercera parte (Parte 3) al estudio. El Título Oficial revisado para el Protocolo es:
"Estudio de fase 1, aleatorizado, doble ciego, de dosis única ascendente y efecto alimentario para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la repolarización ventricular y la farmacocinética de S-648414 en participantes del estudio de adultos sanos (parte 1); una fase 1 , Estudio aleatorizado, doble ciego, de dosis múltiples ascendentes para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de S-648414 y un estudio de interacción farmacológica con el sustrato CYP3A, midazolam, en participantes del estudio de adultos sanos (Parte 2); y un estudio abierto de fase 1 para evaluar el efecto de S-648414 en la farmacocinética de dolutegravir y el efecto de dolutegravir en la farmacocinética de S-648414 en participantes del estudio de adultos sanos (parte 3)"
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Austin, Texas, Estados Unidos, 78744
- PPD Ph 1 Clinical Research Unit
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Toyko
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Hachioji City, Toyko, Japón, 192-0071
- P-one Clinic
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Hombres o mujeres adultos ≥ 18 años en EE. UU. o ≥ 20 años en Japón hasta ≤ 55 años de edad, en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
a) Específico para los sitios de Japón: la inscripción en la Parte 3 (Grupo I y J) consistirá únicamente en raza blanca, negra o afroamericana.
- Capaz de dar consentimiento informado firmado
- Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,5 a < 32,0 kg/m² en la visita de selección.
- Considerado médicamente saludable según lo determinado por el investigador o subinvestigador (adecuadamente calificado), basado en el historial médico y las evaluaciones clínicas que incluyen examen físico, pruebas de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales y electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la selección y en el momento de la admisión al Unidad de Investigación Clínica (CRU) y antes de la administración de la intervención del estudio en el Día 1.
- Las participantes femeninas del estudio no deben ser mujeres en edad fértil y deben ser posmenopáusicas (definida como sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa; la hormona estimulante del folículo (FSH) se analizará para confirmar en la selección) o premenopáusicas con 1 de documentado lo siguiente: histerectomía, ligadura de trompas, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
- Los participantes masculinos del estudio deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.
Criterio de exclusión:
- Considerado por el investigador o subinvestigador (adecuadamente calificado) como no elegible para el estudio debido a un historial o condición actual de trastornos metabólicos o endocrinos, hepáticos, renales, hematológicos, pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinales (GI), urológicos, inmunológicos, neurológicos significativos. , o trastornos psiquiátricos con manifestaciones clínicas.
- Historia o presencia de cáncer en los últimos 5 años excepto para cánceres de piel no melanoma.
Factores de riesgo para:
- Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, miocardiopatía o antecedentes familiares de síndrome de QT largo o síndrome de Brugada)
- Síncope inexplicable, síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado, infarto de miocardio, congestión pulmonar, arritmia cardíaca, angina, prolongación del intervalo QT o anomalías de la conducción
- Historial de cirugía o enfermedad gastrointestinal que incluye, entre otros, banda gástrica/resección gástrica y/o resección intestinal y/o enfermedad duodenal (es decir, enfermedad celíaca) que puede resultar en malabsorción clínicamente significativa (excepto en el caso de una apendicectomía).
- Antecedentes de hipersensibilidad o efectos secundarios graves inducidos por un fármaco.
- Cualquier condición que requiera medicación y/u otro tratamiento, como restricción dietética y fisioterapia.
- Historial de síntomas alérgicos múltiples y/o graves significativos, incluida la alergia alimentaria (NOTA: los participantes del estudio con alergias estacionales pueden participar a menos que tengan síntomas continuos).
- Consumió fármacos o sustancias conocidas por ser inductores o inhibidores de las enzimas del citocromo P450 y/o de la glicoproteína P en los 28 días anteriores al ingreso en la CRU.
- Usó medicamentos recetados o de venta libre (OTC), antiácidos, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2, hierbas medicinales chinas, cannabidiol oral, vitaminas, minerales, suplementos herbales y dietéticos dentro de los 14 días anteriores a la admisión a la CRU.
- Se niega a abstenerse de ingerir productos/medicamentos que contengan cafeína o xantina (p. ej., café, té, refrescos de cola, otras bebidas con cafeína o chocolate) desde las 24 horas previas a la admisión a la CRU o se niega a abstenerse de consumir dichos productos durante todo el estudio (incluido el período de seguimiento).
- Consumió alcohol o usó productos que contienen alcohol dentro de las 72 horas previas a la admisión a la CRU o se niega a abstenerse de consumir dichos productos durante el estudio (incluido el período de seguimiento).
- Historial de uso de drogas recreativas en los 6 meses anteriores, o tiene un historial de uso problemático de alcohol (definido como participantes del estudio que consumen regularmente cantidades excesivas de alcohol, definidas como > 3 vasos de bebidas alcohólicas por día (1 vaso equivale aproximadamente a: cerveza [284 ml/10 onzas (oz.)], vino [125 ml/4 oz.] o licores destilados [25 ml/1 oz.]).
- Una prueba positiva de drogas o alcohol en la visita de selección o al ingresar a la CRU.
- Usó productos que contienen tabaco o nicotina (incluidos cigarrillos, pipas, puros, masticables, parches de nicotina, chicles de nicotina o productos de vapeo) dentro de los 6 meses anteriores a la admisión a la CRU o se niega a abstenerse de usar productos que contienen tabaco o nicotina a lo largo del estudio (incluido el período de seguimiento).
- Toronja consumida, jugo de toronja, jugo de naranja sevillana, jugo de naranja, jugo de manzana, verduras de la familia de las hojas de mostaza (p. ej., col rizada, brócoli, berros, col rizada, colinabo, coles de Bruselas, hojas de mostaza) o carnes asadas a la parrilla en los 7 días anteriores a la admisión a la CRU o se niega a abstenerse de consumir dichos productos durante todo el estudio (incluido el período de seguimiento).
- Un intervalo QT (QTc) corregido de > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres (método de Fridericia) en la visita de selección o al ingreso a la CRU.
- La presión arterial sistólica está fuera del rango de 90 a 140 mm Hg, la presión arterial diastólica está fuera del rango de 50 a 90 mm Hg, o la frecuencia del pulso está fuera del rango de 40 a 100 latidos por minuto (lpm) o no se considera elegible por el investigador o subinvestigador en la visita de selección o al ingreso a la CRU.
- Los valores de bilirrubina total, alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) son superiores al límite superior normal (LSN) o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 90 ml/min/1,73 m² en la Selección o al ingreso en la CRU.
- Una prueba serológica positiva para sífilis no tratada, antígeno de superficie de hepatitis B positivo, anticuerpo del virus de la hepatitis C positivo o resultado positivo de antígeno/anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la visita de selección.
- Ha participado en cualquier otro ensayo de investigación o ha estado expuesto a otros medicamentos en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias del fármaco en investigación administrado previamente (fecha derivada del último procedimiento de estudio [recolección de sangre o dosificación] del ensayo anterior), lo que sea más largo, antes de la admisión a la CRU.
- Recibido previamente S-648414.
- Mal acceso venoso.
- Donó sangre o tuvo una pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días posteriores a la admisión del estudio a la CRU o donó plasma dentro de los 7 días anteriores a la admisión a la CRU.
- Considerado inapropiado para participar en el estudio por cualquier motivo por parte del investigador o subinvestigador.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Parte 1: Placebo
Los participantes recibieron una dosis oral única del placebo correspondiente en ayunas el día 1.
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Tableta para administración oral
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Experimental: Parte 1: 10 mg S-648414
Los participantes recibieron una dosis oral única de 10 mg de S-648414 en ayunas el día 1.
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Tableta para administración oral
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Experimental: Parte 1: 30 mg S-648414
Los participantes recibieron una dosis oral única de 30 mg de S-648414 en ayunas el día 1.
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Tableta para administración oral
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Experimental: Parte 1: 100 mg S-648414
Los participantes recibieron una dosis oral única de 100 mg de S-648414 en ayunas el día 1, seguida de una dosis única de S-648414 con alimentos (después de una comida rica en grasas) el día 14.
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Tableta para administración oral
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Experimental: Parte 1: 250 mg S-648414
Los participantes recibieron una dosis oral única de 250 mg de S-648414 en ayunas el día 1.
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Tableta para administración oral
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Experimental: Parte 1: 500 mg S-648414
Los participantes recibieron una dosis oral única de 500 mg de S-648414 en ayunas el día 1.
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Tableta para administración oral
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Experimental: Parte 1: 1000 mg S-648414
Los participantes recibieron una dosis oral única de 1000 mg de S-648414 en ayunas el día 1.
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Tableta para administración oral
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Comparador de placebos: Parte 2: Placebo + Midazolam
Los participantes recibieron un placebo equivalente una vez al día en los días 1 a 14 y una dosis oral única de 5 mg de midazolam solo en el día -2 y coadministrada con la dosis de placebo en el día 14.
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Tableta para administración oral
Solución para administración oral
Otros nombres:
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Experimental: Parte 2: 50 mg S-648414 + Midazolam
Los participantes recibieron 50 mg de S-648414 una vez al día los días 1 a 14 y una dosis oral única de 5 mg de midazolam solo el día 2 y coadministrada con la dosis de S-648414 el día 14.
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Tableta para administración oral
Solución para administración oral
Otros nombres:
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Experimental: Parte 2: 30 mg S-648414 + Midazolam
Los participantes recibieron 30 mg de S-648414 una vez al día los días 1 a 14 y una dosis oral única de 5 mg de midazolam solo el día 2 y coadministrada con la dosis de S-648414 el día 14.
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Tableta para administración oral
Solución para administración oral
Otros nombres:
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Experimental: Parte 3: 100 mg S-648414 + dolutegravir
Los participantes recibieron 50 mg de dolutegravir por vía oral una vez al día los días 1 a 7, 100 mg de S-648414 por vía oral una vez al día los días 15 a 21 y 50 mg de dolutegravir coadministrados con 100 mg de S-648414 por vía oral una vez al día los días 22 a 28
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Tableta para administración oral
Tableta para administración oral
Otros nombres:
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Experimental: Parte 3: 200 mg S-648414 + dolutegravir
Los participantes recibieron 50 mg de dolutegravir por vía oral una vez al día los días 1 a 7, 200 mg de S-648414 por vía oral una vez al día los días 15 a 21 y 50 mg de dolutegravir coadministrados con 200 mg de S-648414 por vía oral una vez al día los días 22 a 28
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Tableta para administración oral
Tableta para administración oral
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Parte 1: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Desde la dosificación el día 1 o el día 14 hasta 10 días después de la dosis
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Un TEAE es cualquier evento no presente antes de la exposición al fármaco del estudio o cualquier evento ya presente que empeora después de la exposición al fármaco del estudio. Un evento adverso grave es cualquier evento médico adverso que resultó en la muerte, puso en peligro la vida, requirió o prolongó la hospitalización del paciente, resultó en una discapacidad/incapacidad persistente, fue una anomalía congénita/defecto de nacimiento u otro evento que pueda haber puesto en peligro al participante o intervención requerida para prevenir uno de los resultados anteriores. El investigador evaluó la intensidad de cada EA de acuerdo con lo siguiente: Grado 1 (Leve): Ninguna o mínima interferencia con las actividades habituales. Grado 2 (Moderado): Interferencia más que mínima con las actividades habituales, intervención indicada. Grado 3 (Severo): Incapacidad para realizar las actividades habituales, intervención u hospitalización indicada. Grado 4 (potencialmente amenazante para la vida): incapacidad para realizar el autocuidado, intervención indicada para prevenir el deterioro permanente, la discapacidad o la muerte. |
Desde la dosificación el día 1 o el día 14 hasta 10 días después de la dosis
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Parte 2: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta 10 días después del final de la dosis (25 días); Se resumía un TEAE para un tratamiento determinado si el evento comenzaba o empeoraba en cualquier momento después de la dosis de ese tratamiento y antes de la dosis del siguiente tratamiento.
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Un TEAE es cualquier evento no presente antes de la exposición al fármaco del estudio o cualquier evento ya presente que empeora después de la exposición al fármaco del estudio. Un evento adverso grave es cualquier evento médico adverso que resultó en la muerte, puso en peligro la vida, requirió o prolongó la hospitalización del paciente, resultó en una discapacidad/incapacidad persistente, fue una anomalía congénita/defecto de nacimiento u otro evento que pueda haber puesto en peligro al participante o intervención requerida para prevenir uno de los resultados anteriores. El investigador evaluó la intensidad de cada EA de acuerdo con lo siguiente: Grado 1 (Leve): Ninguna o mínima interferencia con las actividades habituales. Grado 2 (Moderado): Interferencia más que mínima con las actividades habituales, intervención indicada. Grado 3 (Severo): Incapacidad para realizar las actividades habituales, intervención u hospitalización indicada. Grado 4 (potencialmente amenazante para la vida): incapacidad para realizar el autocuidado, intervención indicada para prevenir el deterioro permanente, la discapacidad o la muerte. |
Desde la primera dosis hasta 10 días después del final de la dosis (25 días); Se resumía un TEAE para un tratamiento determinado si el evento comenzaba o empeoraba en cualquier momento después de la dosis de ese tratamiento y antes de la dosis del siguiente tratamiento.
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Parte 3: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta el Día 36; Se resumía un TEAE para un tratamiento determinado si el evento comenzaba o empeoraba en cualquier momento después de la dosis de ese tratamiento y antes de la dosis del siguiente tratamiento.
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Un TEAE es cualquier evento no presente antes de la exposición al fármaco del estudio o cualquier evento ya presente que empeora después de la exposición al fármaco del estudio. Un evento adverso grave es cualquier evento médico adverso que resultó en la muerte, puso en peligro la vida, requirió o prolongó la hospitalización del paciente, resultó en una discapacidad/incapacidad persistente, fue una anomalía congénita/defecto de nacimiento u otro evento que pueda haber puesto en peligro al participante o intervención requerida para prevenir uno de los resultados anteriores. El investigador evaluó la intensidad de cada EA de acuerdo con lo siguiente: Grado 1 (Leve): Ninguna o mínima interferencia con las actividades habituales. Grado 2 (Moderado): Interferencia más que mínima con las actividades habituales, intervención indicada. Grado 3 (Severo): Incapacidad para realizar las actividades habituales, intervención u hospitalización indicada. Grado 4 (potencialmente amenazante para la vida): incapacidad para realizar el autocuidado, intervención indicada para prevenir el deterioro permanente, la discapacidad o la muerte. |
Desde la primera dosis hasta el Día 36; Se resumía un TEAE para un tratamiento determinado si el evento comenzaba o empeoraba en cualquier momento después de la dosis de ese tratamiento y antes de la dosis del siguiente tratamiento.
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Parte 3: Concentración máxima de plasma (Cmax) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 21 predosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas posdosis. Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética (PK) de S-648414 se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 solo (Día 21) y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 coadministradas con dolutegravir (Día 28). ).
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Día 21 predosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas posdosis. Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 3: Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 21 predosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas posdosis. Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética (PK) de S-648414 se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 solo (Día 21) y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 coadministradas con dolutegravir (Día 28). ).
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Día 21 predosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas posdosis. Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 3: Concentración de plasma de S-648414 al final del intervalo de dosificación τ (Cτ)
Periodo de tiempo: Día 22 y Día 29 (24 horas después de la dosificación en los Días 21 y 28)
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El efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética (PK) de S-648414 se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 solo (Día 21) y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 coadministradas con dolutegravir (Día 28). ).
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Día 22 y Día 29 (24 horas después de la dosificación en los Días 21 y 28)
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Parte 3: Área bajo la curva de concentración-tiempo sobre el intervalo de dosificación τ (AUC0-τ) para S-648414
Periodo de tiempo: Día 21 predosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas posdosis. Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética (PK) de S-648414 se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 solo (Día 21) y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 coadministradas con dolutegravir (Día 28). ). El área bajo la curva de concentración-tiempo durante el intervalo de dosificación τ (24 horas) se calculó mediante el método trapezoidal lineal ascendente/descendente. |
Día 21 predosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas posdosis. Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 3: Espacio libre total aparente (CL/F) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 21 predosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas posdosis. Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética (PK) de S-648414 se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 solo (Día 21) y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 coadministradas con dolutegravir (Día 28). ). El aclaramiento total aparente se calculó como CL/F = Dosis/AUC0-τ |
Día 21 predosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas posdosis. Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 3: Concentración plasmática máxima (Cmax) de dolutegravir
Periodo de tiempo: Día 7 y Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 sobre la farmacocinética de dolutegravir se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de dolutegravir solo y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 junto con dolutegravir.
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Día 7 y Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 3: Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de dolutegravir
Periodo de tiempo: Día 7 y Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 sobre la farmacocinética de dolutegravir se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de dolutegravir solo y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 junto con dolutegravir.
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Día 7 y Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 3: Concentración plasmática de dolutegravir al final del intervalo de dosificación τ (Cτ)
Periodo de tiempo: Día 8 y Día 29 (24 horas después de la dosificación en Día 7 y Día 28).
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El efecto de S-648414 sobre la farmacocinética de dolutegravir se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de dolutegravir solo y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 junto con dolutegravir.
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Día 8 y Día 29 (24 horas después de la dosificación en Día 7 y Día 28).
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Parte 3: Área bajo la curva de concentración-tiempo sobre el intervalo de dosificación τ (AUC0-τ) para dolutegravir
Periodo de tiempo: Día 7 y Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 sobre la farmacocinética de dolutegravir se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de dolutegravir solo y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 junto con dolutegravir. El área bajo la curva de concentración-tiempo durante el intervalo de dosificación τ (24 horas) se calculó mediante el método trapezoidal lineal ascendente/descendente. |
Día 7 y Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 3: Depuración total aparente (CL/F) de dolutegravir
Periodo de tiempo: Día 7 y Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 sobre la farmacocinética de dolutegravir se evaluó después de la administración de múltiples dosis orales de dolutegravir solo y después de la administración de múltiples dosis orales de S-648414 junto con dolutegravir. Aclaramiento total aparente calculado como CL/F =Dosis/AUC0-τ |
Día 7 y Día 28 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Parte 1: Concentración máxima de plasma (Cmax) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 1: Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 1: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable después de la dosificación (AUC0-última) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable después de la dosificación, calculada por el método trapezoidal lineal cuando las concentraciones aumentan y por el método trapezoidal logarítmico cuando las concentraciones disminuyen (método trapezoidal lineal ascendente/descendente) .
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 1: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-inf) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Área bajo la curva de concentración-tiempo extrapolada desde el tiempo cero hasta el infinito definida como AUC0-last + (Clast/λz), donde Clast es la última concentración plasmática medible y λz es la constante de velocidad de eliminación terminal del plasma.
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 1: Vida media de eliminación terminal (t1/2,z) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Vida media de eliminación terminal calculada como t1/2,z = (ln2)/λz, donde λz es la constante de tasa de eliminación terminal.
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 1: Constante de tasa de eliminación de terminales (λz) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 1: Tiempo medio de residencia (MRT) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Tiempo medio de residencia, calculado como MRT = AUMC0-inf / AUC0-inf, donde AUMC0-inf es el área bajo la curva del primer momento extrapolada al infinito.
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 1: Espacio libre total aparente (CL/F) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Aclaramiento total aparente estimado según: CL/F = Dosis / AUC0-inf.
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 1: Volumen Aparente de Distribución en la Fase de Eliminación Terminal (Vz/F) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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El volumen aparente de distribución en la fase de eliminación terminal se estimó según: Vz /F = Dosis / AUC0-inf / λz.
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 1: Fracción de la dosis de S-648414 excretada en la orina de 0 a 96 horas después de la dosis (Feu0-96)
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis (-12 a 0 horas), 0 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas y 72 a 96 horas después de la dosis
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La fracción de la dosis de S-648414 excretada en la orina de 0 a 96 horas después de la dosis se calculó como: Cantidad acumulada de S-648414 excretada en la orina desde el momento cero hasta las 96 horas posteriores a la dosis (Aeu0-96) / Dosis × 100 |
Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis (-12 a 0 horas), 0 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas y 72 a 96 horas después de la dosis
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Parte 1: Depuración renal (CLR) de S-648414
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis (-12 a 0 horas), 0 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas y 72 a 96 horas después de la dosis
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El aclaramiento renal se estimó de acuerdo con: CLR = cantidad acumulada de S-648414 excretada en la orina desde el momento cero hasta las 96 horas posteriores a la dosis (Aeu0-96) / área bajo la curva de concentración-tiempo desde el momento cero hasta el momento de la última concentración cuantificable después de la dosis. dosificación (AUC0-último).
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Día 1 y Día 14 (solo para participantes en el grupo de dosis de 100 mg) antes de la dosis (-12 a 0 horas), 0 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas y 72 a 96 horas después de la dosis
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Parte 2: Concentración plasmática máxima (Cmax) de S-648414 después de la administración de dosis única y múltiple
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Día 1 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 2: Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de S-648414 después de la administración de dosis única y múltiple
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Día 1 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 2: Área bajo la curva de concentración-tiempo sobre el intervalo de dosificación τ (AUC0-τ) de S-648414 luego de la administración de dosis única y múltiple
Periodo de tiempo: Día 1 y día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Área bajo la curva de concentración-tiempo durante el intervalo de dosificación (24 horas) en el día 1 y el día 14, calculada mediante el método trapezoidal lineal ascendente/descendente.
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Día 1 y día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 2: Vida media de eliminación terminal (t1/2,z) de S-648414 después de la administración de dosis múltiples
Periodo de tiempo: Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Semivida de eliminación terminal, donde t1/2,z = (ln2)/λz el día 14.
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Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 2: Constante de tasa de eliminación terminal (λz) de S-648414 después de la administración de dosis múltiples
Periodo de tiempo: Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Constante de tasa de eliminación terminal, donde λz es la magnitud de la pendiente de la regresión lineal del perfil logarítmico de concentración versus tiempo durante la fase terminal el día 14.
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Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 2: Aclaramiento total aparente (CL/F) de S-648414 luego de la administración de dosis múltiples
Periodo de tiempo: Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Depuración total aparente estimada según: CL/F = Dosis/AUC0-τ el día 14
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Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 2: Volumen aparente de distribución en la fase de eliminación terminal (Vz/F) de S-648414 tras la administración de dosis múltiples
Periodo de tiempo: Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Volumen aparente de distribución en la fase de eliminación terminal el día 14, estimado según: Vz /F = Dosis/AUC0-τ/λz
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Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Parte 2: Fracción de la dosis de S-648414 excretada en la orina durante el intervalo de dosificación (Feu0-τ) luego de la administración de dosis múltiples
Periodo de tiempo: Día 14 0-24 horas después de la dosis
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Fracción de la dosis excretada en la orina durante el intervalo de dosificación τ (24 horas) el día 14 calculada como Aeu0-τ/Dosis × 100, donde Aeu0-τ es la cantidad de fármaco excretada en la orina durante el intervalo de dosificación τ (24 horas).
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Día 14 0-24 horas después de la dosis
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Parte 2: Aclaramiento renal (CLR) de S-648414 luego de la administración de dosis múltiples
Periodo de tiempo: Día 14 0-24 horas después de la dosis
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Aclaramiento renal el día 14, calculado como CLR = Aeu0-τ/AUC0-τ, donde Aeu0-τ es la cantidad de fármaco excretado en la orina durante el intervalo de dosificación τ (24 horas)
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Día 14 0-24 horas después de la dosis
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Parte 2: Concentración plasmática máxima (Cmax) de midazolam
Periodo de tiempo: Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 en la farmacocinética de midazolam (un sustrato del citocromo P450 3A [CYP3A]) se evaluó en la Parte 2 luego de la administración de 5 mg de midazolam solo (Día -2) y la administración conjunta con S-648414 30 o 50 mg ( Día 14).
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Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 2: Tiempo hasta la concentración plasmática máxima de midazolam
Periodo de tiempo: Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 en la farmacocinética de midazolam (un sustrato del citocromo P450 3A [CYP3A]) se evaluó en la Parte 2 luego de la administración de 5 mg de midazolam solo (Día -2) y la administración conjunta con S-648414 30 o 50 mg ( Día 14).
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Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 2: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable después de la dosificación (AUC0-última) para midazolam
Periodo de tiempo: Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 en la farmacocinética de midazolam (un sustrato del citocromo P450 3A [CYP3A]) se evaluó en la Parte 2 luego de la administración de 5 mg de midazolam solo (Día -2) y la administración conjunta con S-648414 30 o 50 mg ( Día 14). Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable después de la dosificación, calculada mediante el método trapezoidal lineal ascendente/descendente. |
Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 2: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-inf) de midazolam
Periodo de tiempo: Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 en la farmacocinética de midazolam (un sustrato del citocromo P450 3A [CYP3A]) se evaluó en la Parte 2 luego de la administración de 5 mg de midazolam solo (Día -2) y la administración conjunta con S-648414 30 o 50 mg ( Día 14). Área bajo la curva de concentración-tiempo extrapolada desde el tiempo cero hasta el infinito definida como AUC0-last + (Clast/λz), donde Clast es la última concentración plasmática medible y λz es la constante de velocidad de eliminación terminal del plasma. |
Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 2: Vida media de eliminación terminal para midazolam
Periodo de tiempo: Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 en la farmacocinética de midazolam (un sustrato del citocromo P450 3A [CYP3A]) se evaluó en la Parte 2 luego de la administración de 5 mg de midazolam solo (Día -2) y la administración conjunta con S-648414 30 o 50 mg ( Día 14).
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Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 2: Constante de tasa de eliminación terminal para midazolam
Periodo de tiempo: Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 en la farmacocinética de midazolam (un sustrato del citocromo P450 3A [CYP3A]) se evaluó en la Parte 2 luego de la administración de 5 mg de midazolam solo (Día -2) y la administración conjunta con S-648414 30 o 50 mg ( Día 14).
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Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 2: Tiempo medio de residencia para midazolam
Periodo de tiempo: Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El efecto de S-648414 en la farmacocinética de midazolam (un sustrato del citocromo P450 3A [CYP3A]) se evaluó en la Parte 2 luego de la administración de 5 mg de midazolam solo (Día -2) y la administración conjunta con S-648414 30 o 50 mg ( Día 14). El tiempo medio de residencia se calculó como MRT = AUMC0-inf/AUC0-inf donde AUMC0-inf es el área bajo la curva del primer momento extrapolada al infinito. |
Día -2 y Día 14 antes de la dosis (0 horas), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 1: cambio desde el inicio en el intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF)
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El día 1 se realizó un electrocardiograma (ECG) digital continuo de 12 derivaciones. El intervalo QT es una medida entre las ondas Q y T en el ciclo eléctrico del corazón. Los ECG se analizaron en un laboratorio de ECG central ciego. En cada punto de tiempo especificado, se extrajeron diez trazados de ECG de 12 derivaciones de 14 segundos de las grabaciones continuas. Se calculó la mediana de QT en cada réplica; la media de las medianas disponibles se utilizó como el valor notificable del participante en ese momento. El intervalo QT se corrigió para la frecuencia cardíaca mediante la corrección de Fridericia (QTcF). El valor inicial se definió como el promedio de los intervalos de ECG medidos desde los 3 puntos de tiempo previos a la dosis (45, 30 y 15 minutos antes de la dosificación) en el Día 1. El cambio desde el inicio (ΔQTcF) se calculó con base en un modelo lineal de efectos mixtos con el tiempo (categórico), el tratamiento y la interacción tiempo por tratamiento como efectos fijos y el QTcF inicial como covariable. |
Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Partes 1: cambio desde el inicio en la frecuencia cardíaca (FC)
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El día 1 se realizó un electrocardiograma (ECG) digital continuo de 12 derivaciones. Los ECG se analizaron en un laboratorio de ECG central ciego. En cada punto de tiempo especificado, se extrajeron diez trazados de ECG de 12 derivaciones de 14 segundos de las grabaciones continuas. Se calculó la mediana de HR en cada réplica; la media de las medianas disponibles se utilizó como el valor notificable del participante en ese momento. El valor inicial se definió como el promedio de los valores de ECG medidos en los 3 puntos de tiempo previos a la dosis (45, 30 y 15 minutos antes de la dosificación) en el Día 1. El cambio desde el inicio en HR (ΔHR) se calculó con base en un modelo lineal de efectos mixtos con el tiempo (categórico), el tratamiento y la interacción tiempo por tratamiento como efectos fijos y el HR inicial como covariable. |
Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 1: Cambio desde la línea de base en el intervalo PR
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El día 1 se realizó un electrocardiograma (ECG) digital continuo de 12 derivaciones. El intervalo PR es el tiempo que transcurre desde el inicio de la onda P hasta el inicio del siguiente complejo QRS. Los ECG se analizaron en un laboratorio de ECG central ciego. En cada punto de tiempo especificado, se extrajeron diez trazados de ECG de 12 derivaciones de 14 segundos de las grabaciones continuas. Se calculó la mediana de PR en cada réplica; la media de las medianas disponibles se utilizó como el valor notificable del participante en ese momento. El valor inicial se definió como el promedio de los intervalos de ECG medidos desde los 3 puntos de tiempo previos a la dosis (45, 30 y 15 minutos antes de la dosificación) en el Día 1. El cambio desde el inicio en el intervalo PR (ΔPR) se calculó con base en un modelo lineal de efectos mixtos con el tiempo (categórico), el tratamiento y la interacción tiempo por tratamiento como efectos fijos y el PR inicial como covariable. |
Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 1: cambio desde el inicio en el intervalo QRS
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El día 1 se realizó un electrocardiograma (ECG) digital continuo de 12 derivaciones. El complejo QRS es una combinación de la onda Q, la onda R y la onda S en un trazado de ECG y representa la despolarización ventricular. Los ECG se analizaron en un laboratorio de ECG central ciego. En cada punto de tiempo especificado, se extrajeron diez trazados de ECG de 12 derivaciones de 14 segundos de las grabaciones continuas. Se calculó la mediana del QRS en cada réplica; la media de las medianas disponibles se utilizó como el valor notificable del participante en ese momento. El valor inicial se definió como el promedio de los intervalos de ECG medidos desde los 3 puntos de tiempo previos a la dosis (45, 30 y 15 minutos antes de la dosificación) en el Día 1. El cambio desde el valor inicial en el intervalo QRS (ΔQRS) se calculó en función de un modelo lineal de efectos mixtos con el tiempo (categórico), el tratamiento y la interacción tiempo por tratamiento como efectos fijos y QRS inicial como covariable. |
Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 1: cambio corregido con placebo desde el inicio en el intervalo QT corregido de Fridericia
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El día 1 se realizó un electrocardiograma (ECG) digital continuo de 12 derivaciones. Los ECG se analizaron en un laboratorio de ECG central ciego. En cada punto de tiempo especificado, se extrajeron diez trazados de ECG de 12 derivaciones de 14 segundos de las grabaciones continuas. Se calculó la mediana de QT en cada réplica; la media de las medianas disponibles se utilizó como el valor notificable del participante en ese momento. El intervalo QT se corrigió para la frecuencia cardíaca mediante la corrección de Fridericia (QTcF). El valor inicial se definió como el promedio de los intervalos de ECG medidos desde los 3 puntos de tiempo previos a la dosis (45, 30 y 15 minutos antes de la dosificación) en el Día 1. El cambio desde el inicio (ΔQTcF) se calculó con base en un modelo lineal de efectos mixtos con el tiempo (categórico), el tratamiento y la interacción tiempo por tratamiento como efectos fijos y el QTcF inicial como covariable. El ΔQTcF corregido con placebo (ΔΔQTcF) se calculó como el ΔQTcF medio ajustado en el grupo S-648414 menos el ΔQTcF medio ajustado en el grupo de placebo en cada momento. |
Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 1: cambio corregido con placebo desde el inicio en la frecuencia cardíaca
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El día 1 se realizó un electrocardiograma (ECG) digital continuo de 12 derivaciones. Los ECG se analizaron en un laboratorio de ECG central ciego. En cada punto de tiempo especificado, se extrajeron diez trazados de ECG de 12 derivaciones de 14 segundos de las grabaciones continuas. Se calculó la mediana de HR en cada réplica; la media de las medianas disponibles se utilizó como el valor notificable del participante en ese momento. La línea de base se definió como el promedio de los valores medidos de los 3 puntos de tiempo previos a la dosis (45, 30 y 15 minutos antes de la dosificación) en el Día 1. El cambio desde el valor inicial (ΔHR) se calculó en función de un modelo lineal de efectos mixtos con el tiempo (categórico), el tratamiento y la interacción tiempo por tratamiento como efectos fijos y el HR inicial como covariable. El ΔHR corregido con placebo (ΔΔHR) se calculó como el ΔHR medio ajustado en el grupo S-648414 menos el ΔHR medio ajustado en el grupo de placebo en cada punto de tiempo. |
Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 1: cambio corregido con placebo desde el inicio en el intervalo PR
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El día 1 se realizó un electrocardiograma (ECG) digital continuo de 12 derivaciones. Los ECG se analizaron en un laboratorio de ECG central ciego. En cada punto de tiempo especificado, se extrajeron diez trazados de ECG de 12 derivaciones de 14 segundos de las grabaciones continuas. Se calculó la mediana del intervalo PR en cada réplica; la media de las medianas disponibles se utilizó como el valor notificable del participante en ese momento. El valor inicial se definió como el promedio de los intervalos de ECG medidos desde los 3 puntos de tiempo previos a la dosis (45, 30 y 15 minutos antes de la dosificación) en el Día 1. El cambio desde el valor inicial (ΔPR) se calculó en función de un modelo lineal de efectos mixtos con el tiempo (categórico), el tratamiento y la interacción tiempo por tratamiento como efectos fijos y el PR inicial como covariable. El ΔPR corregido con placebo (ΔΔPR) se calculó como el ΔPR medio ajustado en el grupo S-648414 menos el ΔPR medio ajustado en el grupo de placebo en cada momento. |
Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 1: Cambio corregido con placebo desde el inicio en la duración del QRS
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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El día 1 se realizó un electrocardiograma (ECG) digital continuo de 12 derivaciones. Los ECG se analizaron en un laboratorio de ECG central ciego. En cada punto de tiempo especificado, se extrajeron diez trazados de ECG de 12 derivaciones de 14 segundos de las grabaciones continuas. Se calculó la mediana de la duración del QRS en cada réplica; la media de las medianas disponibles se utilizó como el valor notificable del participante en ese momento. El valor inicial se definió como el promedio de los intervalos de ECG medidos desde los 3 puntos de tiempo previos a la dosis (45, 30 y 15 minutos antes de la dosificación) en el Día 1. El cambio desde el inicio en la duración del QRS (ΔQRS) se calculó con base en un modelo lineal de efectos mixtos con el tiempo (categórico), el tratamiento y la interacción tiempo por tratamiento como efectos fijos y el QRS inicial como covariable. El ΔQRS corregido con placebo (ΔΔQRS) se calculó como el ΔQRS medio ajustado en el grupo S-648414 menos el ΔQRS medio ajustado en el grupo de placebo en cada momento. |
Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 1: Número de participantes con valores atípicos registrados para QTcF, HR, PR y QRS
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Se determinó que un participante era un caso atípico si se cumplían los siguientes criterios (evaluados por separado) para los intervalos de ECG en cualquier momento: QTcF:
HORA:
relaciones públicas:
QRS:
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Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Parte 1: Número de participantes con cambios emergentes del tratamiento para la morfología de ondas T y la presencia de ondas U
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Las anomalías de la onda T se clasificaron de la siguiente manera:
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Día 1: Predosis en 3 momentos (-45, -30 y -15 minutos) y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Depresores del sistema nervioso central
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Anestésicos Intravenosos
- Anestésicos Generales
- Anestésicos
- Agentes tranquilizantes
- Drogas psicotropicas
- Hipnóticos y sedantes
- Adyuvantes, Anestesia
- Agentes contra la ansiedad
- Moduladores GABA
- Agentes GABA
- Inhibidores de la integrasa del VIH
- Inhibidores de la integrasa
- Midazolam
- Dolutegravir
Otros números de identificación del estudio
- 1908T0911
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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