Un estudio sobre el impacto del pH estomacal elevado inducido por rabeprazol en la exposición a APO-dabigatrán en voluntarios sanos (TADA)

La fibrilación auricular (FA) no valvular y el tromboembolismo venoso (TEV) afectan a cientos de miles de canadienses y muchos millones en todo el mundo. Los pacientes afectados reciben tratamiento rutinario con anticoagulantes orales. Los antagonistas de la vitamina K (AVK) fueron los únicos anticoagulantes orales disponibles durante más de 60 años. Durante la última década, los anticoagulantes orales de acción directa (DOAC) han reemplazado cada vez más a los AVK para el tratamiento de pacientes con FA o TEV debido a una eficacia y seguridad similares o superiores, y una mayor conveniencia. Uno de estos nuevos agentes, el etexilato de dabigatrán, ya no tiene patente en Canadá, y al menos un genérico fabricado por Apotex ha sido aprobado por Health Canada.

Antes de su introducción en el uso clínico, el desarrollo de inhibidores directos de la trombina (DTI) activos por vía oral demostró ser técnicamente difícil porque requería la conversión de una molécula pequeña, soluble en agua, poco absorbible y dirigida al sitio activo en un profármaco soluble en grasa que se transforma de nuevo en el fármaco activo después de la absorción intestinal. En el caso de dabigatrán, esto se logró administrándolo como un profármaco oral, dabigatrán etexilato. Cuando se administra como profármaco, la biodisponibilidad de dabigatrán depende del pH y es óptima a pH bajo. Para superar el problema de la dependencia del pH de la absorción del fármaco, las cápsulas de dabigatrán contienen gránulos de fármaco, que están formados por un núcleo de ácido tartárico recubierto con etexilato de dabigatrán, lo que mantiene un microambiente ácido (1, 2). Después de la absorción, el profármaco se metaboliza a la forma activa dabigatrán a través de esterasas que se encuentran en todas partes en el cuerpo.

Muchos pacientes que toman anticoagulantes orales son ancianos y tienen un aumento del pH gástrico (3), a menudo como resultado de medicamentos concomitantes comúnmente recetados, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP). La optimización de la formulación del original Pradaxa® (etexilato de dabigatrán) brinda una absorción constante en pacientes de edad avanzada, independientemente del pH gástrico (1, 4), como se demostró en ensayos de fase III donde se lograron resultados consistentes en pacientes jóvenes y de edad avanzada, y en presencia y ausencia de terapia con IBP(5).

Se requiere que las formulaciones genéricas de etexilato de dabigatrán demuestren bioequivalencia con el original en voluntarios sanos para recibir la aprobación regulatoria en Canadá. De acuerdo con las regulaciones canadienses y Health Canada, los ensayos de bioequivalencia generalmente no requieren pruebas en pacientes mayores con un pH gástrico alterado o en pacientes que toman un IBP (6). La sofisticada formulación farmacéutica de Pradaxa® asegura una absorción estable y confiable a pesar de su baja solubilidad bajo un pH elevado. Pradaxa® tiene una biodisponibilidad del 6,5 % (4, 7) e incluso cualquier alteración aparentemente pequeña en la absorción resultante de un cambio en la formulación puede afectar significativamente los niveles del fármaco. Los niveles más bajos de fármaco podrían conducir a un aumento de los eventos trombóticos, y los niveles más altos de fármaco podrían aumentar el sangrado. Sin embargo, la directriz específica de producto de la Unión Europea (UE) para el etexilato de dabigatrán requiere estudios de bioequivalencia adicionales con pH gástrico elevado por medio del pretratamiento con IBP(8).

APO-Dabigatran es una de las primeras formulaciones genéricas de etexilato de dabigatrán que se introdujo en el mercado canadiense. APO-Dabigatran comparado con Pradaxa® demostró una biodisponibilidad similar en voluntarios sanos, cumpliendo los requisitos como alternativa genérica al compuesto original. A diferencia de Pradaxa®, APO-Dabigatran se formula con ácido fumárico y no está claro si esto produce un perfil farmacocinético similar al de Pradaxa en pacientes con pH gástrico alterado, por ejemplo, ancianos o que toman un IBP.

El objetivo de este estudio es determinar en voluntarios sanos si la terapia concomitante con IBP altera la absorción de APO-dabigatrán 150 mg y, por lo tanto, reduce los niveles sanguíneos del fármaco.